基于数据挖掘分析妊娠期肝内胆汁淤积症用药规律

来源:用户上传      作者:刘敏 徐涛 陈淼

　　摘要：目的 基于数据挖掘探讨中医药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的用药规律。方法 通过检索PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP近11年的相关文献，采用聚类分析、关联分析等数据挖掘技术探析核心药物、药对及组方规律。结果 在纳入的134篇文献中，包括18类、125味中药，以清热药、补虚药和利湿药为主，占总药味的72.6%;高频药物前五位为茵陈、黄芩、栀子、白术、大黄;高频药物经聚类分析聚成4类。经关联规则分析，得到二药关联规则15条，三药关联规则24条，四药关联规则12条，为利湿药、清热药与补虚药之间的不同组合，得到核心药物组合为茵陈、白术、黄芩、栀子、大黄。结论 中医药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症重视将健脾益胃以扶正，清热利湿，兼以活血化瘀、疏风燥湿止痒以祛邪相结合的治疗思路。
　　关键词：中医药;妊娠;肝内胆汁淤积症;用药规律;数据挖掘
　　中图分类号：R256.4   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2020）02-0025-05
　　
　　 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种特发于妊娠中晚期的妊娠期并发症，临床症状以皮肤瘙痒，生化上以肝内胆汁淤积血液学指标异常为主[1]。ICP在全球的发病率为0.2%～25%，在我国其发病率为2.3%～6.0%，前次妊娠有ICP史，再次妊娠其ICP复发率在40%～60%[2]。ICP对孕妇是种良性疾病，其症状及生化异常在分娩后迅速消失，但对围产儿可产生严重后果，如可导致早产、胎粪污染、新生儿窒息、围产儿死亡、新生儿神经系统后遗症等，当前西医治疗对改善孕妇的临床症状、生化指标等有较好的效果，但停药后症状和生化指标会有反复，且其对围生儿的预后效果仍需进一步研究[3]。如何有效改善妊娠期肝内胆汁淤积，减少胎儿早产、窒息、死亡等发生是临床工作中所面临的严峻问题。中医学中并无ICP的病名，其临床表现散见于“妊娠黄疸”、“妊娠身痒”“胎毒”等疾病中，且大量文献证实，以整体观念和辨证论治的中医学在ICP治疗上对改善肝功能、减轻症状、减少胎儿早产、窒息等具有明显优势。
　　目前ICP的中医研究文献大部分以临床对照研究、专家经验、个案报道等形式展现，缺乏对此疾病的处方用药的深度分析和数据挖掘研究。为此，本研究通过对近11年来国内外有关中医药治疗ICP的临床研究文献进行数据挖掘分析，以期总结中医药治疗妊娠期肝内胆汁瘀积的用药规律，为今后妊娠期肝内胆汁淤积临床用药及指南制定提供参考依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 文献纳入、排除标准
　　1.1.1 纳入标准 ①所有明确诊断为妊娠期肝内胆汁淤积的患者，诊断符合公认的诊断标准;②关于妊娠期肝内胆汁淤积症中医临床研究的文献;治疗方法以中藥或中西医治疗为主;③文献涉及的中药复方及中成药需有完整的药物组成及剂量;④专家经验介绍、理论探讨等含有方剂对妊娠期肝内胆汁淤积症进行治疗或论述的文献。
　　1.1.2 排除标准 ①疾病诊断不明确的处方;②综述性、系统评价或meta分析类文献、动物实验类文献;③由肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒等感染导致的妊娠期肝内胆汁淤积症;④对一稿多投或同一研究从不同角度发表多篇文章者，只取其中资料最完整的1篇进行分析;⑤重复发表的文献，仅保留发表年限最近的1篇，各数据库中相同的文献仅保留 1 篇。
　　1.2 文献检索方法 以“妊娠;肝内胆汁淤积;黄疸;皮肤瘙痒;身痒;中药;中西医;中医”作为关键词、主题词或标题检索以下数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文科技期刊数据库（VIP）。以“Chinese drugs、Chinese herbal、Chinese medicine、intrahepatic cholestasis of pregnancy”为主题词检索美国国立医学图书馆（PubMed）收集有关妊娠期肝内胆汁淤积症的中医治疗文献。检索时间范围为 2008年1月1日-2018年12月31日。
　　1.3 数据的录入 将符合纳入标准的文献信息导入EndNoteX8软件，删除重复文献。应用Excel 2007版软件建立中医药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症方药数据库。由2位研究者分别独立地将所纳入研究文献的名称、作者信息、处方用药等相关数据录入。
　　1.4 数据规范 确定药名首选 《中华人民共和国药典》（2015版）[4]、以高等医药院校教材《临床中药学》[5]的内容为辅对药物名称及药物功效类别进行规范。
　　1.5 药物频数、频率统计及聚类分析 采用IBM SPSS Statistics 25.00统计软件对具体药物的使用频率、药物功效类别进行频数统计分析，得到高频药物及功效类别;然后对高频药物进行聚类分析，采用系统聚类，以Pearson相关性为测量标准，按照组间聚类的方法进行聚类，探寻药物组合规律。
　　1.6 药物的关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0统计软件对药物进行关联规则分析，以Apriori算法挖掘药对、药组配伍规律，在高支持度下探寻最核心药物组合，在低支持度下探寻药物之间的关联规则，并将高频药物之间的关联性进行网络化展示。
　　2 结果
　　2.1 文献纳入及一般情况 共检索到148篇文献，将引文信息导入EndNoteX8软件，剔除重复文献4篇;按照文献纳入、排除标准，筛选出不符合标准的文献10篇，最终入选文献共134篇。其中中药复方共134首，包括18类，125味中药，共计1337药次。
　　2.2 药物功效分类情况分析 纳入研究的125味药物按功效可分为18类，按频数降序排列，前14类及各类中药使用率前5位中药如表2情况所示。 　　2.3 高频药物使用情况分析 纳入研究的125味药物中使用频数≥11次的药物共30味，按频数值降序依次为：茵陈、黄芩、栀子、白术、大黄、茯苓、甘草、柴胡、当归、黄柏、金钱草、白芍、泽泻、丹参、黄芪、党参、生地黄、郁金、牡丹皮、地肤子、枳壳、白鲜皮、蝉蜕、续断、防风、桑寄生、山药、陈皮、杜仲、熟地黄，具体药物及使用情况见表2。
　　2.4 聚类分析结果 采用IBM SPSS Modeler 18.0统计软件对使用频数≥11次的30味药物进行聚类分析，采用系统聚类，以Pearson相关性为测量标准，按照组间聚类的方法将其聚为2-8类，结合中医理论认为聚为4类较合适。这4类分别为：聚一类：黄芩、茵陈、白术、黄柏、茯苓、甘草、陈皮、党参、山药、寄生、黄芪;聚二类：枳壳、大黄;聚三类：地肤子、栀子、郁金、柴胡、白芍、当归、蝉蜕、丹参、白鲜皮、生地黄、金钱草;聚四类：杜仲、续断、熟地黄、泽泻、防风、牡丹皮。药物聚类情况如图1所示。
　　2.5 药物关联规则情况
　　2.5.1 核心药物组合关联 设定最小支持度（Minimum support）为0.7，置信度（Minimum metric）为0.9，筛选后可得到最核心药物组合为茵陈、黄芩（confidence=97.938%）;放宽筛选条件为最小支持度（Minimum support）为0.5，置信度（Minimum metric）为0.9，筛选后可得到核心药物组合为茵陈、白术、黄芩、栀子、大黄（confidence>96.739%）。
　　2.5.2 药物关联规则 设定最小支持度（Minimum support）为0.2，最小置信度（Minimum metric）为0.8，可得到常见药对、药组情况，关联规则表示为“前项→后项”，按置信度降序排列，如下表3、表4、表5所示。
　　2.5.3 药物关联网络 药物关联网络图可将在一定支持度下所体现的用药模式中所包含的中药药物之间的关联性进行网络化展示。采用IBM SPSS Modeler 18.0统计软件将其中使用频数≥11次的30味药物之间的关联性进行网络化展示，设置强链接与弱链接，通过粗线、细线和虚线表示药物之间链接的强弱程度，如图2。可见茵陈、黄芩、栀子、大黄、白术、甘草、茯苓之间的关系最为密切。
　　3 讨论
　　妊娠期肝内胆汁瘀积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）为西医病名，中医学中并无此病名，其临床表现散见于“妊娠黄疸”、“妊娠身痒”等疾病中。多数医家认为此病为本虚标实之症[5-7]。因妇人之禀赋，“有余于气，不足于血，以其数脱血也”[8]，且孕后阴血下聚养胎，血亦虚，肝失血养，失于疏泄，气机失畅，血行受阻，停而成瘀;或孕后饮食失节，损伤脾胃;或素体脾虚，孕期冲任气盛，气机失调，情绪不定，则土虚木乘，脾虚失于运化，水湿停滞，最终湿、热、瘀、虚互结，发为皮肤瘙痒、黄疸。《诸病源候论》[9]提及“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与血气相搏……故但瘙痒也”。且《女科秘方》[10]亦云：“妇人胎产遍身生疮，此症乃因内受风热之故”。可见ICP以湿、热、瘀、风为标，血虚为本。其病位在肝胆，与脾胃有关。
　　治疗ICP的中药有125味，其中清热药、补虚药、利湿药明显高于其他类别药物，是医家治疗ICP最主要药物种类，由此可见医家认为湿、虚、热为最主要的致病因素。其中补虚药使用仅次于清热药，主要药物为白术、甘草、当归、白芍、黄芪，多为益气补血之品，主归脾胃经，可见医家认为此病以脾胃虚弱，气血生化不足为本虚。因脾胃为气血生化之源，后天之本，腹为足太阴脾所主之地，土气统之，胎在腹中，土气载之。故治疗此病时重视健脾益胃，正如《四圣心源》[11]云“胎妊者，土气所长养也……土者，所以滋生气血，培养胎妊之本也……故养胎之要，首在培土。” 解表药、泻下药、活血化瘀药的使用频数靠前，提示瘀、风为此病常见病理因素，常夹杂出现。
　　采用系统聚类的方法，将使用频数≥11次的30味高频药物进行聚类分析可聚为4类，聚一类为清热药，补虚药，利湿药，行气药，祛风湿药之间的配伍，其中黄芩、茵陈、黄柏清热利湿，白术、茯苓、甘草、党参、山药、黄芪健脾运胃，辅以陈皮，又称橘皮，可助脾化湿，使补脾而不滞脾，李东垣曰：“夫人以脾胃为主，而治病以调气为先，如欲调气健脾者，橘皮之功居其首焉”。而桑寄生祛风湿，补肝肾，安胎，祛湿兼扶正;聚二类为枳壳、大黄。枳壳，归脾胃经，理气以行脾滞，与补虚药相伍，补而不滞。大黄，调畅气机，且其常与茵陈配伍使用，“为协调茵陈之清热利尿而用”。聚三类、聚四类药物为利湿药，清热药，补虚药，活血化瘀药，解表药之间的配伍。众多医家也认识到此发病涉及血分，正如《诸病源候论》[12]指出“血淤在内，则时时体热而发黄”，且ICP病理检查示毛细胆管胆汁淤积及胆栓形成，胆汁排泄受阻，胆汁酸进入外周血循环，导致胎盘滋养细胞肿胀、绒毛基质水肿、绒毛间腔缩小，从而导致胎盘血流灌注不足，而牡丹皮“凉血不留瘀、活血而不妄行”;丹参祛瘀生新，活血不伤正，故前人有“一味丹参，功同四物”之说，现代药理发现其可改善肝脏微循环，促进胆汁摄取、结合及排泄，改善胎盘微循环，增加胎儿营养供应，促进胎儿生长等作用[13];郁金，与茵陈、栀子等配伍，取利胆退黄之用。少佐活血化瘀药，“有故无殒，亦无殒也”;因“风胜则痒”，且此病乃“内受风热”之故，故用地肤子、白鲜皮、蝉蜕、防风疏风解表，利湿止痒。
　　通过关联规则分析，设最小支持度为0.2，最小置信度为0.8，得到的二药、三药、四药关联规则，大多为利湿药、清热药、与补虚药中补气药之间的不同组合，如：黄芩→茵陈，栀子+黄芩→茵陈，白术+黄芩→茵陈等，正是与ICP“湿”、“热”、“虚”的病机相符。并在高支持度下得到最核心药物组合为茵陈、白术、黄芩、栀子、大黄，构成了治疗ICP的基本方药。
　　综上所述，近年来中医药治疗ICP强调本虚标实的本质，重视将健脾益胃以扶正，清热利湿，兼以活血化瘀、疏风燥湿止痒以祛邪相结合的治疗思路。
　　参考文献：
　　[1]王晓东，彭水，姚强，等.妊娠期肝内胆汁淤积症1210例围生结局分析[J].中华医学杂志，2006，（86）：446-449.
　　[2]Joshi D，James A，Quaglia A，et al.Liver disease in pregnancy[J].Lancet，2010，375（9714）：594-605.
　　[3]刘兴会.重视妊娠期肝内胆汁淤积症的规范化诊治[J].中华妇产科杂志，2015（5）：321-322.
　　[4]国家药典委员会.中国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015.
　　[5]張廷模等.临床中药学[M].第2版.上海：上海科学技术出版社，2012，8.
　　[6]付小丽，文丹.自拟生地四物汤加减治疗妊娠期肝内胆汁淤积症疗效观察[J].四川中医，2 019，37（5），144-147.
　　[7]苏武红，张燕萍，罗秋波.利胆汤联合西药治疗妊娠期肝内胆汁淤积综合征临床观察[J].上海中医药杂志，2015，49（2），31-33.
　　[8]张新渝，马烈光.黄帝内经·灵枢[M].成都：四川科学技术出版社，2008，427.
　　[9.12]巢元方撰.诸病源候论[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，1997，177-188.
　　[10]竹林寺僧.女科秘方[M].周齐隐校.上海：中医书局，1995，42.
　　[11]黄元卿.四圣心源[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2017，134.
　　[13]韩庆，廖艳丹.地塞米松联合熊去氧胆酸片和丹参注射液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症五例疗效观察[J].海南医学，2011，22（3）：95-97.
　　（收稿日期：2019-09-09）
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