小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染治疗特点及药敏结果分析

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　　 【摘要】 目的：探討小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染治疗特点、药敏结果及抗菌药物使用方案。方法：回顾性分析2012年12月-2018年12月本院收治的52例小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿的临床资料及药敏结果，分析其治疗特点、药敏结果、抗菌药物使用方案。结果：52例复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿治疗中，抗菌药物选择青霉素类/头孢类43例（82.69%），碳青霉烯类9例（17.31%）。总治愈2周内33例（63.46%），2～4周11例（21.15%），1～3个月4例（7.69%），4～6个月2例（3.85%），除外失访2例均达临床治愈。总大便培养阴转时间，<1周17例（32.54%），1～2周19例（36.54%），3～4周8例（15.38%），>4周6例（11.54%）。药敏试验提示鼠伤寒沙门菌对碳青霉烯类药物敏感率达100%，对含酶抑制剂三代头孢及青霉素类药物头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦敏感率亦较高，不含酶头孢素/青霉素类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类药物敏感率有所下降，氨苄西林、阿莫西林克拉维酸钾敏感率更低。结论：治疗小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染可优先考虑含酶抑制剂的三代头孢/青霉素类，如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦;在缺乏药敏时，不含酶抑制剂的青霉素类/头孢类，复方磺胺甲噁唑，或敏感度相对不够高的阿莫西林克拉维酸钾等选择应慎重，如需选择应参照药敏。喹诺酮类药物虽不推荐，但仍是治疗可能危及生命的多重药耐药沙门菌属感染的无其他替代药物时可选择的药物。
　　 【关键词】 鼠伤寒沙门菌感染 小儿 临床特点 药敏分析
　　 Treatment Characteristics and Drug Sensitivity Analysis of Complex Salmonella Typhimurium Infection in Children/ZHAO Ye， LIN Jing， LAI Zongle. //Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： -125
　　 [Abstract] Objective： To explore the treatment characteristics， drug sensitivity analysis and antimicrobial use of complex Salmonella typhimurium infection in children. Method： The clinical data and drug sensitivity of 52 children with complex Salmonella typhimurium infection in our hospital from December 2012 to December 2018 were analyzed retrospectively， and the characteristic treatment， drug sensitivity results and antibiotic use program were analyzed. Result： Among 52 patients with complex Salmonella typhimurium infection， 43 cases （82.69%） were penicillins / cephalosporins， 9 cases （17.31%） were carbapenems. 33 cases （63.46%） were cured in 2 weeks， 11 cases （21.15%） in 2-4 weeks， 4 cases （7.69%） in 1-3 months， 2 cases （3.85%） in 4-6 months， except for 2 cases of lost visit. The total negative time of stool culture was less than 1 week in 17 cases （32.54%）， 1-2 weeks in 19 cases （36.54%）， 3-4 weeks in 8 cases （15.38%）， and > 4 weeks in 6 cases （11.54%）. The drug sensitivity test showed that the sensitivity rate of Salmonella typhimurium to carbapenems was 100%， the sensitivity of Ceftazidime to Cefoperazone Sulbactam and Piperacilatrazolactam， the third generation cephalosporins and penicillins containing enzyme inhibitors， was also higher. The sensitivity of ceftazidime / penicillin， Sulfamethoxazole and fluoroquinolones without enzyme decreased， while the sensitivity of Ampicillin and Amoxicillin Clavulanate Potassium were lower. Conclusion： In the treatment of complex Salmonella typhimurium infection in children， the third generation cephalosporins / penicillins with enzyme inhibitors should be given priority， such as Cefoperazone Sulbactam and Piperacilattazobactam. In the absence of drug sensitivity， penicillins / cephalosporins without enzyme inhibitors， Compound Sulfamethoxazole， or Amoxicillin Clavulanate Potassium with relatively high sensitivity should be selected carefully， if necessary drug sensitivity should be considered. Although quinolones are not recommended， they are still the alternative drugs for the treatment of life-threatening multidrug-resistant Salmonella infections. 　　2.3 鼠伤寒沙门菌药敏性分析 52株鼠伤寒沙门菌对美罗培南/亚胺培南的敏感率为100%，而含酶抑制剂的哌拉西林钠他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦仍有较高的敏感率，分别为88.46%、84.62%，仅次于碳青霉烯类。氯霉素、头孢他啶、头孢噻肟、复方新诺明、头孢吡肟、环丙沙星、复方磺胺甲噁唑的药物敏感率分别为80.77%、75.00%、65.38%、65.38%、63.46%、57.69%、53.85%;而阿莫西里林克拉维酸钾、氨苄西林分别为42.31%、11.54%;庆大霉素的敏感性则为0。见表1。
　　3 讨论
　　 沙门菌是学龄前儿童（<5岁）急性腹泻致病菌，其中以鼠伤寒沙门氏菌尤为多见[6-7]。鼠伤寒沙门菌性肠炎属于自限性疾病，健康轻症胃肠型表现患儿2～7 d症状消失，无症状或轻微胃肠型鼠伤寒感染患儿应用抗菌药物并不能缩短腹泻病程，由于抑制肠道正常菌群，同时可能延长沙门菌排出，增加产生慢性带菌状态的危险性，故该类型患儿不推荐使用抗生素[7]。但小儿免疫功能发育未完善，存在全身感染风险，在美国对于<3个月婴儿、慢性胃肠道疾病、恶性肿瘤、血红蛋白病、HIV感染、免疫缺陷性疾病或化疗的人群推荐使用抗菌药物，而在我国对于具有增加传染危险性、病情危重或迁延的儿童可使用抗菌药物治疗[8]。本研究将病程>1周，门诊口服抗菌药物无效的鼠伤寒沙门菌感染者定义为复杂型鼠伤寒沙门菌感染，并探讨该类患儿治疗特点、药敏分析、抗菌药物选择，旨在为临床研究小儿鼠伤寒沙门菌感染规范用药提供参考。
　　 本研究小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染患儿中，总大便培养阴转时间，<1周17例，1～2周19例，3～4周8例，>4周6例。抗菌药物选择青霉素类/头孢类有43例，29例出院时达治愈标准，14例<2周时达好转标准，9例好转者在2～4周达治愈标准，3例在1～3个月达治愈标准，1例在3～6个月治愈，1例失访。选择碳青霉烯类有9例，4例1～2周治愈，5例1～2周时达好转标准，好转者中2例2～4周治愈，1例1～3个月治愈，1例出院后症状迁延反复伴黏液脓血便及腹痛，须依据药敏改予喹诺酮治疗，3～6个月达治愈标准，1例失访。除外失访2例，结局终为临床治愈。由此可见小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染中合理使用抗菌药物治疗，能提高该病治愈率及降低向慢性带菌状态发展危险性。
　　 抗生素治疗是我国治疗小儿鼠伤寒沙门菌感染的主要措施，但随着近年来抗生素使用的增多，导致病原菌的耐药性也逐渐增强[9]。王庭庭等[10]研究发现儿童沙门菌出现对多种抗生素具有耐药性。据文献[11]报道，沙门菌的多重耐藥在本世纪初已达70%，其中鼠伤寒沙门菌占18.9%～87.5%。文献[12]发现，鼠伤寒沙门菌对头孢菌素除外头孢哌酮/舒巴坦敏感率高外，对头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟的耐药率达28%以上，陈素菜等[13]研究则提示产ESBLs沙门菌（以鼠伤寒沙门菌为代表）是对头孢类、复方磺胺类等耐药率增高的原因，推荐哌拉西林钠他唑巴坦可为儿童腹泻经验用药首选抗菌药物。本研究通过分析鼠伤寒沙门菌药敏发现，含酶抑制剂的哌拉西林钠他唑巴坦及头孢哌酮舒巴坦仍有较高的敏感率，分别为88.4%、84.6%，仅次于碳青霉烯类，而氨苄西林、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶等敏感度分别为11.54%、63.46%、65.38%、75.00%，复方磺胺甲噁唑敏感率为53.85%，提示含酶抑制剂三代头孢/青霉素类敏感度高，不含酶抑制剂的头孢类菌素/青霉素类及复方磺胺甲噁唑敏感度有所下降，结论与前者各报道相符合。含酶抑制剂的头孢菌素/青霉素类抗菌药物作用机制为该类抗菌药物酶抑制剂抑制了沙门菌的β-内酰胺酶产生，避免β-内酰胺类抗生素的水解及开环灭活所致的耐药[3]。本研究中阿莫西林克拉维酸钾敏感率为42.31%，考虑为不同β内酰胺类抗生素/B内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌活性之间存在差异，阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦[14]，故阿莫西林克拉维酸钾对复杂型鼠伤寒沙门菌感染致病菌株敏感度一般。由此在治疗小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染时可优先考虑含酶抑制剂的三代头孢类及青霉素类药物，以头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦为代表;在缺乏药敏时，不含酶抑制剂的青霉素类/头孢类，如氨苄西林、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶，或敏感度相对不够高的阿莫西林克拉维酸钾、复方磺胺甲噁唑等药物，用于小儿复杂型鼠伤寒沙门菌感染时应慎重。
　　 本研究同时发现美罗培南/亚胺培南的敏感率为100%，与文献[15]报道显示沙门氏菌对碳青霉烯类药物敏感相符。但随着鼠伤寒沙门菌耐药率的增加，出现喹诺酮、磺胺类药物以及三代头孢敏感率的下降[16]，目前最敏感的碳青霉烯类药物的选择更应谨慎，以免超级耐药菌株的产生。本研究中，9例患儿使用碳青霉烯类药物，1～2周达治愈标准只有4例，1例需在2～3个月再次调整用药后在第4个月才治愈。该组患儿1～2周治愈率低且有病例出现病情反复，考虑与患儿自身体质、初诊时已为迁延病程，门诊及外院已多次不规范使用多种抗菌药物及菌株毒力等相关。感染性腹泻抗菌药物的选择及更改应以药敏为前提[17]。合理用药比经验性更改/升级抗菌药物更有益于临床。
　　 随着近年逐渐有鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物耐药机制的报道[18]。本研究亦发现鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物环丙沙星敏感率为57.69%，但有部分报道鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类药物敏感率仍较高[19-20]。本研究中1例初诊时高热、腹痛，黏液便>10次/d，初诊时病程已>4周，在本院住院期间予亚胺培南西司他丁钠抗感染14 d，出院时仅有大便次数增多4～6次/d，但大便培养未能完全阴转，药敏提示仅对碳青霉烯类及喹诺酮类药物敏感，予停抗菌药物及仅口服微生态制剂，患儿出院后腹泻症状一直反复，在出院3个月内反复出现黏液脓血便并伴有腹痛，最终依据药敏调整予环丙沙星口服，用药后症状即可缓解，疗程10 d，大便培养在第4个月完全阴转。再次强调了临床上使用抗菌药物前完善大便培养与药敏及依据药敏具体问题具体分析的重要性，由于喹诺酮类药物可能引起软骨发育异常，故不推荐治疗该类患儿，但是它仍是治疗可能危及生命的多重药耐药沙门菌属感染的无其他替代药物时可选择的药物[21-23]。
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