浅谈糖尿病肾病的研究进展
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[摘要] 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要并发症，在我国，该病的发病率逐年增加，目前已成为终末期肾脏病的第2位原因，仅次于各种肾小球肾炎，该疾病已严重影响患者的生命健康及生活质量。该文从糖尿病肾病的发病机制出发，对其发病相关因素进行分析与概括，并结合现有临床诊断方法对糖尿病肾病五期诊断提供指标参考依据，同时对该病治疗手段做综述分析，进一步了解近期糖尿病肾病的研究动向。
[关键词] 糖尿病肾病;发病机制;诊断;治疗
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2020）02（b）-0196-03
[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is a major complication of diabetes. In China， the incidence of this disease has increased year by year. It has now become the second cause of end-stage renal disease， second only to various glomeruli nephritis， a disease that has seriously affected patients' health and quality of life. This article starts from the pathogenesis of diabetic nephropathy， analyzes and summarizes its related factors， and combines the existing clinical diagnostic methods to provide indicators for the fifth stage diagnosis of diabetic nephropathy. At the same time， it reviews and analyzes the treatment of the disease to further understand the recent research trends in diabetic nephropathy.
[Key words] Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment
随着人口老龄化加重，糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）的发病率亦逐年增加，已成为影响人们身体健康及生存质量的重要因素。糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的微血管慢性并发症之一，在发达国家糖尿病肾病已成为终末期肾脏病的首要病因，我国糖尿病肾病引起的终末期肾病亦呈上升趋势[1]。普及糖尿病知识，加强糖尿病患者的管控，进一步探索糖尿病的发病机制、诊断及治疗是我们医务工作者的责任和义务。该文从糖尿病肾病的发病机制出发，对其发病相关因素进行分析与概括，并结合现有临床诊断方法对糖尿病肾病五期诊断提供指标参考依据，同时对该病治疗做分析，进一步了解近期糖尿病肾病的研究动向为临床治疗提供一定的参考价值。
1 DN的发病机制
DN的发病机制较为复杂，目前考虑与以下因素有关。
1.1糖代谢异常
在高糖尿病状态下，全身脏器出现糖代谢障碍，而约50%的糖在肾脏代谢，加重肾脏的糖负荷，导致肾脏损伤。研究显示主要为以下几方面。
①多元醇途径的激活：引起肾脏细胞水肿、缺氧，干扰细胞的正常代谢，促进氧化应激反应，与糖尿病微血管病变明确相关[2]。
②肾细胞葡萄糖转运体活性增强，肾细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加，加重高糖对肾脏的损伤。
③蛋白激酶C通路激活，可导致肾小球肥大和细胞外基质的产生，加重肾脏损害[3]。
④同型半胱氨酸（Hcy） 糖尿病患者血浆 Hcy 显著增加，Hcy 通过氧化应激、炎性反应和 DNA 低甲基化等机制导致肾脏疾病的发生和发展[4]。
⑤晚期糖基化终末产物（AGEs） 在长期高血糖环境下，DN 患者体内 AGEs 大量增多，并参与血管内皮损伤、组织细胞凋亡等的发生发展，使肾小球滤过率减低，并加速肾小球硬化[5]。
1.2 肾脏血流动力学改变
糖尿病高糖状态下，肾小球高灌注、高跨膜压和高滤过导致肾小球体积增大，肾小球血流量及毛细血管压力升高，尿蛋白生成。
1.3 氧化應激
糖尿病患者葡萄糖自身氧化造成线粒体超负荷，导致活性氧产生过多;而机体抗氧化能力下降，激活的各种细胞因子，促进肾小球细胞外基质合成增多，导致小球纤维化[6]，加重肾脏损害。
1.4 免疫炎症因素
DN患者因高糖状态、氧化应激等因素，导致肾内免疫炎症反应增强，研究较多的有：白细胞介素 18 和肿瘤坏死因子α等增多，参与了DN的发生与发展[7];
1.5 遗传因素
①研究显示，HSPA12、GMDS、CEP152 等基因在DN肾组织及健康人肾组织表达有显著差异，考虑该基因参与了 DN 的发病[8]。②miRNA 由多组 21～25 个核苷酸组成。其中miR-192等通过使转化生长因子β信号途径激活，促进肾小球系膜细胞与细胞外基质增殖，肾间质纤维化[9]。
2 DN的诊断 DN分为五期，Ⅰ期肾小球滤过率（GFR）升高，无临床表现，可出现一过性蛋白尿。Ⅱ期GFR正常或升高，持续性微量蛋白尿。Ⅲ期尿白蛋白排泄率（UAER）增加>200 μg/min，伴或不伴GFR降低。Ⅳ期出现大量蛋白尿。Ⅴ期肾功能减退，至终末期肾病。GFR、UAER是判断DN的重要指标。
在DN早期，GFR、UAER尚无明显改变时，血清可溶性肿瘤坏死因子受体 1 、肾损伤分子-1水平增高[10]，同型半胱氨酸、胱抑素水平增高[11]，转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α等在血清和尿液中出现异常，上述指标改变对早期DN的诊断有所帮助。
3 DN的治疗
DN的病因较为复杂，该病的治疗仍以加强患者教育、调整控制饮食、控制血糖、血压、血脂，降尿蛋白为基础。
3.1 加强患者教育
通过个体化教育、群体化教育、网络平台教育等多种教育形式，提高患者对DN知识的了解，加强患者自我管理，提高患者的依从性[12]。
3.2 营养评估
许多DN患者存在营养不良，尤其DN中晚期患者，营养不良的发生率更高，严重影响患者的生存质量及治疗效果。早期评估患者营养风险，早期干预，对患者的预后意义重大[13]。
3.3 饮食治疗
根据患者的体重、年龄及工作量等确立患者热量摄入。DN早期应限制蛋白摄入量，对于GFR正常的患者，给予蛋白质0.8 g/（kg·d），对于GFR减低患者给予蛋白质0.6 g/（kg·d），以优质蛋白为主;减少钠盐及饱和脂肪摄入。
3.4 血糖控制
DN患者需严格控制血糖， DN的GFR减低时，血糖控制药物以各种类型的胰岛素为主，亦可根据患者病变特点选用较少经肾排泄的药物。目前，较为有效的新型降糖药包括：钠-葡萄糖协同转运体 2 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂等亦被应用于DN的治疗，并取得了较好的临床效果。
3.5 血压控制
DN患者需严格的血压控制，血压目标控制<130/80 mmHg患者获益较多。对于DN终末期患者血压控制目标为<140/90 mmHg。DN患者的血压目标需要个体化。因ACEI和ARB可减慢肾功能损害的进展、降低微量白蛋白尿，DN患者降压时推荐使用[14]。
3.6 调节血脂
血脂异常参与了DN的发生与发展，严格控制血脂是治疗 DKD 所必须的。血脂控制目标为：总胆固醇<4.5 mmol/L，低密度脂蛋白<2.5 mmoL，甘油三酯<1.5 mmol/L。他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇达标是治疗糖尿病并发高脂血症的首要选择。
3.7 前列地尔、冬虫夏草等药物及益生菌在DN治疗中的应用
目前针对于DN治疗的研究较多。前列地尔以其扩张血管，抑制炎症反应、抗血小板集聚等作用，减少尿蛋白改善肾小球率过滤，被应用于DN的治疗。研究显示冬虫夏草可减轻DN的足细胞损伤，减少尿蛋白的漏出，同时可降低血清肌酐、尿素氮和膀胱抑素C[15]。研究显示，肠道菌群与DN等代谢性疾病的发生、发展密切相关。应用益生菌，可调整肠道菌群，减少肠道炎症，减轻胰岛素抵抗，同时减少尿蛋白，改善肾功能。但上述治疗方案尚需临床大数据支持。
3.8 血液净化治疗
DN晚期患者，血液凈化可调整患者水、电解质及酸碱平衡，促进代谢废物排出，延长患者生命，同时通过清除DN患者血清脂肪因子及抵抗素、瘦素、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，保护残肾功能，提高患者生存质量[16]。
4 小结
DN是糖尿病常见的微血管并发症，可进一步发展为尿毒症。该病的发生与发展较为复杂，与内分泌、肾病内科、心血管科、营养科等多学科相关，该病的治疗亦需相关科室医生共同努力。现在许多基础及临床的医务工作者致力于DN的研究，并取得了一定成绩。该文就ND发病机制、诊断、治疗近期的研究成果进行了综述，希望对糖尿病患者的治疗有所帮助。
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（收稿日期：2019-11-13）
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