a干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察

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　　[摘要]目的 观察ａ干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法 治疗组予ａ干扰素500万U单位，肌注，1次／d×30d；后改为隔日1次，总疗程为6个月，同时替比夫定口服每日1次，每次600 mg，疗程为6个月。对照组采用干扰素，剂量方法同前。治疗前后分别检测ALT、HBV-DNA、HBeAg、抗-HBc。一年后分别测定两组的HBV-DNA、HBeAg复阳率。结果 治疗组的转阴率、ALT复常率、HBV-DNA、HBeAg阴转率及抗-HBc 转阴率均较对照组明显增高；治疗1年后治疗组患者血清HBeAg和HBV-DNA复阳率较对照组明显下降。结论 ａ干扰素联合替比夫定治疗慢性乙肝近期和远期疗效好，复发率低。
　　关键词：α干扰素 替比夫定 慢性乙型肝炎
　　中图分类号：R511 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2012）01-0034-04
　　
　　乙型肝炎病毒是一种高变异病毒，容易形成变异株，从而给治疗方面带来很大的困难，因而需要积极探讨和寻求一种能提高临床治疗效果的方法和手段。我们自2009年1月至2011年3月应用ａ干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎120例，取得理想的临床效果，现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　依据全国第五次传染病寄生虫病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》［1］，选择2009年1月至2011年3月我院治疗患者l20例，其中男97例，女23例，年龄19～58(31.3±8.9)岁，病程平均3.8年。随机分为2组，所有病人均为HBeAg和HBV DNA双阳性，并排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，药物中毒性肝损伤等其他肝病，所有病例未用过其他抗病毒药物，6个月内未使用其他免疫制剂。随机分成治疗组60例，其中男49例，女11例；对照组60例，其中男48例，女12例。组间年龄、性别、病程、谷丙转氨酶(ALT)及HBV DNA水平比较差异无统计学意义，具有可比性。
　　1.2 治疗方法
　　治疗组予ａ干扰素(运德素，IFNａ1b，由北京三元药业集团生产)500万U单位，肌注，1次／d×30d，后改为隔日1次，总疗程为6个月，在ａ干扰素治疗基础上口服替比夫定(批准文号：国药准字H20070028 生产企业：北京诺华制药有限公司)600mg／次，1次／d，疗程为6个月。对照组予ａ干扰素500万U单位，肌注，1次／d×30d；后改为隔日1次，总疗程为6个月。
　　1.3 疗效判断指标
　　观察指标及检测方法：①肝功能：采用日本奥林巴斯AU-2700全自动生化分析仪，试剂由上海申能公司提供。②HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用意大利全自动酶免疫分析仪，试剂由华美生物制品工程公司提供。③HBV DNA采用美国BIO―RAD荧光PCR检测仪，试剂由深圳匹基生物股份有限公司提供。
　　1.4 疗效判定
　　参照卫生部药政局修订的病毒性肝炎临床研究指导原则中新药疗效综合评价标准评价：①临床治愈：主要症状消失，肝脾肿大消失或回缩，肝区无明显叩痛及压痛，肝功能复常，HBeAg，HBV―DNA 阴转1年以上。②显效：主要症状基本消失，肝脾回缩且无明显压痛，检查肝功能各项指标基本恢复正常，HBVM 无变化。③有效：主要症状改善或消失，肝脾肿大回缩，肝功能ALT、AST 下降50％。④无效：各项指标无改变或恶化，临床症状无改变或加重。
　　1.5 统计学方法
　　用SAS软件包对上述数据进行χ2及t检验。
　　2 结果
　　2.1 两组患者治疗前后肝功能的变化情况
　　见表1。与治疗前相比，除对照组对Glb无明显改善外，两组均能明显降低ALT、AST、GGT（P＜0.01～0.05），提升Alb（P＜0.01）；治疗后，治疗组对ALT、AST、GGT、Alb、Glb的改善作用均优于对照组（P＜0.01～0.05）。
　　
　　表1 两组治疗前后肝功能的变化（ ±s）
　　ALT(u/L) AST(u/L) GGT(u/L) Alb(g/L) Glb (g/L)
　　治疗组(n=60)：治疗前 146.60±75.14 106.88±51.12 89.10±25.66 39.10±2.58 31.45±3.34
　　治疗后 58.44±36.47△＃ 50.35±32.65△＃ 55.61±17.53△＃ 43.21±3.61△＃ 29.02±2.97*★
　　对照组(n=60)：治疗前 142.32±89.25 98.61±47.52 91.73±32.08 38.23±2.17 32.03±3.44
　　治疗后 73.24±45.19△ 63.55±39.10△ 62.22±23.65△ 41.86±3.35△ 31.85±3.09
　　注：与治疗前比较，P＜0.01，*P＜0.05，与对照组比较，＃P＜0.05，★P＜0.01。
　　
　　2.2 两组患者治疗前后乙肝病毒标志物的变化情况
　　见表2。对照组对DNA的抑制作用优于治疗组（P＜0.05），但治疗组在E抗原阴转以及HBeAg/抗-HBe血清转换率方面优于对照组（P＜0.05或P＜0.01），两组对乙肝表面抗原均无明显影响（P＞0.05）。
　　
　　表2 两组治疗前后乙肝病毒标志物的变化(例，%)
　　HBsAg HBeAg HBV-DNA HBeAg/抗-HBe血清转换率
　　治疗组 3/60(5.0) 17/55(30.9)** 29/60(48.3) * 11/55(20.0)*
　　对照组 0/60(0.0) 10/54(18. 5) 43/60(71.7) 8/54 (14.8)
　　注：与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01。
　　
　　2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标检测结果
　　见表3。治疗后，治疗组在改善肝纤维化指标方面优于西药组（P＜0.01或0.05）。
　　
　　
　　表3 两组治疗前后肝纤维化指标检测结果（ ±s）
　　组别 HA(ng/ml) PCⅢ(ug/l) IV-c(ug/l) LN(ng/ml)
　　治疗组
　　（n=60） 治疗前 301.83±136.98 194.70±74.57 92.77± 34.94 146.77±90.89
　　 治疗后 137.47±52.46** 122.45±46.75** 66.90±26.53* 96.07±40.09*
　　对照组
　　（n=60） 治疗前 292.34±142.13 190.20±55.86 89.32±40.36 143.79±36.23
　　 治疗后 246.20±131.56 172.63±49.51 84.18±43.52 133.38±32.21
　　注：与对照组治疗后比较：*P＜0.05；**P＜0.01。
　　
　　2.4 两组患者停药后随访肝功能恢复情况比较
　　患者停药后随访6～12个月，平均8.5±2.9个月，结果治疗组对肝功能指标ALT、AST、GGT、ALB、GLB的改善作用仍不同程度地优于对照组（P＜0.01～0.05），见表4。

　　
　　表4 两组停药后肝功能恢复情况比较（ ±s）
　　ALT(u/L) AST(u/L) GGT(u/L) Alb(g/L) Glb(g/L)
　　治疗组 63.34±32.56△ 52.62±29.02* 58.25±18.48△ 44.25±4.21△ 28.22±2.56△
　　对照组 75.45±35.27 69.72±34.21 66.12±23.85 42.23±3.85 30.72±2.96
　　注：与对照组比较，P＜0.05，*P＜0.01。
　　
　　2.5 两组停药后随访HBVDNA阴转率比较
　　见表5。治疗末，对照组DNA阴转率优于治疗组（P＜0.05）。停药后治疗组与对照组的DNA阴转率无显著性差异（P＞0.05），对照组的反跳率要明显高于治疗组（P＜0.05）。
　　表5 两组停药后随访HBVDNA阴转率比较[例（%）]
　　时间 组别 HBVDNA阴转率 反跳率
　　治疗末 治疗组
　　对照组 29/60（48.3）*
　　43/60（71.7）
　　
　　停药后随访 治疗组
　　对照组 23/60（38.3）
　　25/60 (41.7) 6/60(10.0)*
　　18/60 (30.0)*
　　注：与对照组比较，*P＜0.05。
　　3 讨论
　　慢性乙型肝炎的治疗目前在临床上仍是一个十分棘手和亟待解决的难题。现代医学认为慢性乙型肝炎的发病机理主要与乙肝病毒在体内持续复制及机体免疫功能紊乱有关［1］。慢性乙型肝炎易反复发作，其主要原因是乙型肝炎病毒是一种高变异病毒，容易形成变异株导致HBV难以根除，因此探索不同作用机制抗HBV的药物一起使用的联合治疗或先后使用的序贯疗法等新型抗病毒治疗方案将是抗HBV治疗研究的方向，而抗病毒和免疫联合治疗是目前治疗的重要手段［2］。
　　自从1976年美国斯坦福大学Greender首次报告人白细胞干扰素，用于治疗慢性乙型肝炎取得一定疗效以来，干扰素(IFN)作为一种抗病毒药物尤其是对乙型肝炎病毒的治疗已广泛用于临床 ，并被国内外学者公认。其机理是：IFN需通过和靶细胞受体结合启动干扰素反应基因成分(ISKE)，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子［3］，以达到抑制HBV复制的目的。因干扰素的疗效受到HBV 基因变异及干扰素受体异质性等因素的影响，单用疗效尚不满意，且复阳率也较高。
　　替比夫定作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。替比夫定5’-腺苷浓度≤100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度≤10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。
　　抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂（NRTIs）――去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低（EC50value＞100um)，但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦（Tenofovir)和齐多夫定。
　　耐药性：对一项三期全球登记试验（007 GLOBE study）中实际治疗（as-treated）的分析发现，接受替比夫定每天口阴600mg的患者52周后，血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%（252/430）和89%（202/227）。第52周，接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平≥1000 copies/ml的比例分别为（34%）和19/227（8%）。基因型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周（≥16 weeks）的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退（rtM204I，rtL80I/V，rtA181T，rtL180M，rtL229W/V）的比例分别是49/103和12/12。在46例发生变异的患者中，其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关（≥1 log10超过最低点）。
　　交叉性耐药性：核苷类抗乙肝病毒（HBV）药物具有交叉耐药的特点。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3～5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。
　　通过使用干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察显示，治疗组转阴率、ALT复常率、HBV-DNA、HBeAg阴转率及抗-HBc转阴率均较对照组明显增高，说明干扰素联合替比夫定应用，有良好的协同抗病毒作用。既提高了疗效，又克服了单用干扰素效果较差的缺点。追踪随访1年后提示治疗组患者血清HBeAg和HBV-DNA复阳率较对照组明显下降，表明联合治疗可以持久抑制HBV复制，促进HBV抗原血清学转阴，具有保护肝细胞，改善肝功能的作用。
　　因此干扰素联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎具有协同作用，不仅能提高近期疗效，而且降低远期复发率。
　　
　　
　　参考文献
　　[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8:324～329.
　　[2] 陈焱生,黄水香,严斌,等.磷甲酸钠联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].中华中西医杂志,2001,2(13):74～75.
　　[3] 邬祥惠.干扰素在乙型和丙型肝炎治疗中的合理应用[J].中华传染病杂志,l998,16(1):4.
　　[4] Peters M.Actions of cytopires on the immuneresponse and viral interaction an overview[J].Hepatology,1996,23:90.
　　[5] 郭津生,王吉耀,刘维生,等.强力宁对四氯化碳、乙醇诱导的肝纤维化大鼠模型肝脏I、I型前胶原mRNA表达的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志,1998,7(2):173～177.

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