胃癌术后外周血单核细胞、淋巴细胞水平变化对胃癌肝转移患者预后的影响

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　　摘要：目的  探討胃癌术后外周血单核细胞、淋巴细胞水平变化对胃癌肝转移患者预后的影响。方法  回顾性分析63例胃癌术后发生肝转移患者的临床资料，分析不同临床特征与肝转移时间的关系、单核细胞与肝转移时间的关系及不同临床特征与生存时间的关系、淋巴细胞与生存时间的关系。结果  共纳入胃癌肝转移患者63例，其中单核细胞升高患者27例，降低患者36例，胃癌术后中位肝转移时间为8.47个月;术后单核细胞升高患者中位肝转移时间为11.97个月，单核细胞降低患者的肝转移时间为7.13个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05）;Cox单因素分析显示，病理分化程度、N分期、原发灶大小、单核细胞水平变化影响胃癌肝转移时间（P<0.05）;Cox多因素分析显示，N分期、术后单核细胞变化是影响胃癌术后肝转移时间的独立预后因素;Kaplan-Meier生存分析显示，术后单核细胞升高患者发生肝转移的时间晚于术后单核细胞降低患者（P<0.05）。术后淋巴细胞升高患者23例，降低患者40例，肝转移发生后中位生存时间为10.04个月;术后淋巴细胞升高患者中位生存期为11.33个月，术后降低患者生存期为6.93个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05）;Cox单因素分析显示，胃癌原发灶大小、术后淋巴细胞升高、肝转移灶数目、肝转移时ALB升高是胃癌肝转移预后的影响因素（P<0.05）;Cox多因素分析显示，术后淋巴细胞变化和原发灶大小是影响肝转移后生存期的独立预后因素。Kaplan-Meier生存曲线显示，术后淋巴细胞升高患者生存期长于降低患者（P<0.05）。结论  胃癌术后外周血单核细胞升高的患者发生肝转移时间较晚，淋巴细胞升高患者总生存期较长，而胃癌原发灶大小是肝转移后总生存期的独立危险因素。
　　关键词：胃癌;肝转移;单核细胞;淋巴细胞
　　中图分类号：R735.2                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.020
　　文章编号：1006-1959（2020）06-0066-06
　　Abstract：Objective  To investigate the effects of changes in peripheral blood mononuclear cells and lymphocyte on the prognosis of patients with liver metastasis from gastric cancer.Methods  The clinical data of 63 patients with liver metastasis after gastric cancer were retrospectively analyzed. The relationship between different clinical features and liver metastasis time， the relationship between monocytes and liver metastasis time， and the relationship between different clinical features and survival time， lymphocyte and relationship of time to life.Results  A total of 63 patients with liver cancer with liver metastasis were included， including 27 patients with elevated monocytes and 36 patients with lowered median liver metastasis time after gastric cancer was 8.47 months; median liver metastasis time of patients with elevated mononuclear cells after surgery it was 11.97 months， and the monocyte-reduced liver metastasis time was 7.13 months. Comparing the two， the difference was statistically significant （P<0.05）.Cox univariate analysis showed that changes in pathological differentiation， N stage， primary tumor size， and monocyte level affected the liver metastasis time of gastric cancer （P<0.05）; Cox multivariate analysis showed that the N stage and postoperative monocyte changes independent prognostic factors affecting liver metastasis time after gastric cancer; Kaplan-Meier survival analysis showed that liver metastasis occurred later in patients with elevated mononuclear cells than in patients with reduced mononuclear cells after surgery （P<0.05）. 23 patients with elevated lymphocyte and 40 patients with lowered metastasis were found. The median survival time after liver metastasis was 10.04 months. The median survival time of patients with lymphocytic elevation was 11.33 months. It was 6.93 months，the difference was statistically significant （P<0.05）; Cox univariate analysis showed that the size of gastric cancer primary tumors， postoperative lymphocytes increased， the number of liver metastases， and ALB increased during liver metastases is an influential factor for the prognosis of liver metastasis of gastric cancer （P<0.05）. Cox multivariate analysis showed that lymphocyte changes and primary tumor size were independent prognostic factors that affected survival after liver metastasis. Kaplan-Meier survival curve showed that the survival time of patients with elevated lymphocyte was longer than that of patients with decreased lymphocyte （P<0.05）.Conclusion  Patients with elevated peripheral blood mononuclear cells after gastric cancer had late liver metastasis and longer total survival time， while the primary focus of gastric cancer is an independent risk factor for overall survival after liver metastasis. 　　Key words：Gastric cancer;Liver metastasis;Monocytes;Lymphocyte
　　胃癌（gastric cancer）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球恶性肿瘤相关死亡的第三大原因[1]。血行转移是胃癌主要的转移途径[2]。肝脏是上腹部血液供应最丰富的实质器官，胃肠道大部分的静脉血经门静脉汇集至肝脏，因此胃癌细胞容易经血液转运至肝脏[3]。研究发现[4]，3%～14%的患者在确诊胃癌时已发生肝转移，且胃癌肝转移是晚期胃癌患者死亡的主要原因之一。然而，胃癌肝转移患者发生肝转移的时间差异较大，晚期胃癌的中位生存期约是1年，但有约16%的患者肝转移后的生存期可达5年以上[4]，说明肝转移患者的预后个体差异较大，目前原因尚不明确。免疫系统在调控肿瘤生长和转移中起重要作用，如调节性T细胞参与促进肿瘤发展和转移，而CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用。Saito H等[5]研究发现，胃癌手术前后，循环血中淋巴细胞水平与患者预后有关，术后低水平的淋巴细胞是胃癌患者的独立危险因素。Urakawa S等[6]研究表明，胃癌围手术期单核细胞计数影响患者预后，术前高水平单核细胞计数是胃癌的良好的预后因素，但术后单核细胞计数增加可抑制抗肿瘤免疫。然而目前关于外周血淋巴细胞和单核细胞对胃癌肝转移及预后的影响鲜有报道。本研究主要探讨外周血淋巴细胞和单核细胞计数与胃癌肝转移时间及预后的关系，以期为临床上判断患者预后及合理选择治疗方式提供参考，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1研究对象  收集2015年5月～2017年12月安徽省立医院收治的63例胃癌肝转移患者的临床病理资料。纳入标准：①接受以胃癌根治术为主的综合治疗;②经术后病理证实为胃腺癌或印戒细胞癌;③手术时无肝脏或其他部位转移证据，在随访或化疗过程中发现肝脏转移，并经病理或至少两种影像学检查（包括B超或CT或MRI或PET-CT等）并结合临床检查证实的肝转移;④术前没有进行放化疗处理;⑤没有感染等影响外周血细胞计数的疾病;⑥临床资料和随访资料完整。排除标准：①病理类型为腺鳞癌、未分化癌、小细胞癌者;②随访期间因非肿瘤性原因死亡。
　　1.2方法  通过查阅住院资料、辅助检查结果、病理资料、门诊随访资料获取患者的性别、年龄、原发灶的部位、病理类型、分化程度、原发灶大小、T分期、N分期、原发灶手术方式、手术至发生肝转移时间、肝转移灶大小、肝转移灶数目、是否存在肝外转移、诊断肝转移时的CA199、CEA、ALT、AST、ALB、DBiL，及肝转移后的治疗的资料;通过住院、门诊或电话随访患者的生存期，记录在格式统一的调查表中。收集患者胃癌术前1周内及术后1月血常规检查资料中的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数，并分别以术后减去术前的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数水平来观察其变化。肝转移时间指确诊胃癌至第一次发现肝转移之间的时间，其中同时性肝转移定义为诊断胃癌时或诊断胃癌后半年内发生的肝转移，异时性肝转移定义为胃癌术后半年以上发生的肝转移。生存时间从确诊肝转移开始计算。
　　1.3统计学分析  采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier法計算不同特征胃癌肝转移患者的肝转移时间和生存时间，并采用Log-rank 检验进行比较。采用Cox回归模型分析影响胃癌肝转移患者预后的相关因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1肝转移时间与临床特征的关系  共纳入胃癌肝转移患者63例，其中男性52例，女性11例;年龄40～78岁，中位年龄64岁。单核细胞升高患者27例，降低患者36例。胃癌术后中位肝转移时间为8.47个月。不同性别、年龄、原发灶部位、T分期、原发灶手术方式、术后淋巴细胞升高、术后中性粒细胞升高间中位肝转移时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;不同病理分化程度、原发灶大小、N分期、术后单核细胞水平升高间中位肝转移时间比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2单核细胞与肝转移时间的关系  胃癌术后同时性肝转移18例，异时性肝转移45例。术后单核细胞升高患者中位肝转移时间为11.97个月，而单核细胞降低患者中位肝转移时间为7.13个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。Cox单因素分析显示，病理分化程度、N分期、原发灶大小、单核细胞水平变化影响胃癌肝转移时间（P<0.05）。Cox多因素分析显示，N分期、术后单核细胞变化是影响胃癌术后肝转移时间的独立预后因素，见表2。Kaplan-Meier生存分析显示，术后单核细胞升高患者发生肝转移的时间晚于术后单核细胞降低患者（P<0.05），见图1。
　　2.3生存时间与临床特征的关系  共纳入胃癌肝转移患者63例，术后淋巴细胞升高患者23例，降低患者40例;肝转移发生后中位生存时间为10.04个月。不同性别、年龄、原发灶部位、分化程度、T分期、N分期、原发灶手术方式、术后中性粒细胞升高、术后单核细胞升高、肝转移时间、肝转移灶大小、是否肝外转移、肝转移时CA199、CEA、ALT、AST、AST、DBiL间中位生存时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;不同原发灶大小、术后淋巴细胞水平是否升高、肝转移灶数目、肝转移时ALB水平、肝转移后是否联合局部治疗的中位生存时间比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
　　2.4淋巴细胞与生存时间的关系  术后淋巴细胞升高患者中位生存期为11.33个月，淋巴细胞降低患者中位生存期为6.93个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。Cox单因素分析显示，胃癌原发灶大小、术后淋巴细胞升高、肝转移灶数目、肝转移时ALB升高、是胃癌肝转移预后的影响因素（P<0.05）。Cox多因素分析显示，术后淋巴细胞变化和原发灶大小是影响肝转移后生存期的独立预后因素，见表4。Kaplan-Meier生存曲线显示，术后淋巴细胞升高患者生存期长于降低患者，差异有统计学意义（P<0.05），见图2。 　　3讨论
　　血液检测由于简单、方便、重现性好、性价比高，且外周血中的免疫细胞是机体炎症和免疫状态的重要体现，因而受到广泛关注。已有研究证实在卵巢癌[7]、乳腺癌[8]、胃癌[5， 6]中，外周血淋巴细胞、单核细胞与预后显著相关，但与胃癌肝转移的关系却鲜有报道。了解胃癌肝转移预后相关的因素，有助于正确认识病情及制定合理的综合治疗策略，对于改善患者预后具有重要意义。
　　本研究结果发现，胃癌术后单核细胞升高患者27例，降低患者36例，胃癌术后中位肝转移时间为8.47个月。术后单核细胞升高患者中位肝转移时间为11.97个月，而单核细胞降低患者中位肝转移时间为7.13个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明与胃癌术后单核细胞计数降低患者比较，单核细胞计数升高患者肝转移发生时间晚;且Cox多因素分析显示，术后单核细胞变化是影响胃癌术后肝转移时间的独立预后因素。既往研究认为[6]，高水平的单核细胞与胃癌患者不良预后有关，可能发挥着髓源性免疫抑制细胞的作用。然而Hanna RN等[9]研究发现，在肿瘤发生早期，单核细胞的另一个族群——非经典的巡逻单核细胞（patrolling monocytes，PMo）通过高表达趋化因子受体CX3CR1，与肿瘤血管内皮细胞上的配体CX3CL1结合，被招募至肿瘤微环境中。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌胞外囊泡，促进肿瘤转移、进展和免疫抑制[10]，而PMo可通过经典的内吞机制吞噬肿瘤的胞外囊泡，进而抑制肿瘤转移和进展。此外，PMo可激活和招募NK细胞，招募细胞因子CCL3，CCL4和CCL5，发挥抗肿瘤免疫调节作用。本研究中胃癌术后单核细胞升高患者肝转移发生较晚，可能是PMo在抑制肿瘤转移和进展中发挥着更积极的作用，但仍需要进一步研究证实。
　　本研究中术后局部淋巴结转移是影响胃癌术后肝转移时间的独立危险因素，与Song JC等[11]研究结果一致。淋巴结转移与血行转移密切相关，由于淋巴系统和血液循环系统有大量的肿瘤细胞，因此与淋巴结转移阴性患者相比，淋巴结转移阳性患者更可能出现远处转移。此外本研究中原发灶分化程度差的患者出现肝转移较早。既往研究认為[12]，胃癌分化程度低的患者更易出现侵袭转移，低分化型胃癌发生侵袭转移的风险是高分化型胃癌的4.423倍。但本研究中胃癌分化程度不是肝转移时间的独立影响因素，具体机制仍有待研究。
　　淋巴细胞在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。Feng F等[13]研究证实，胃癌术前低水平的淋巴细胞与胃癌预后不佳有关。本研究结果发现，术后淋巴细胞升高患者中位生存期为11.33个月，淋巴细胞降低患者中位生存期为6.93个月，二者比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明胃癌术后淋巴细胞升高患者肝转移后生存时间较长;且Cox多因素分析显示，术后淋巴细胞变化是影响肝转移后生存期的独立预后因素，但对肝转移发生的时间无影响。淋巴细胞主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等组成，T细胞中的CD8+T细胞、记忆T细等亚群和肿瘤浸润性B淋巴细胞发挥着积极的抗肿瘤作用[14-16]，而NK细胞也被证实在抑制胃癌的启动、进展和转移过程中起到至关重要的作用，并且有望通过以NK细胞为基础的过继免疫疗法来抑制肿瘤细胞的生长[17]。因此，胃癌术后增加的淋巴细胞可能发挥了抗肿瘤免疫的作用，进而改善了患者肝转移后的预后。
　　胃癌原发灶大小与预后的相关性已被证实。Saito H等[18]研究中以8 cm为界，>8 cm是胃癌患者预后不良的因素，而Liu X等[19]和叶振君等[20]研究分别以6 cm和7 cm为界，也证实了胃癌病灶大小是预后的预测因子。尽管临床对肿瘤大小的界定尚未达成一致，但其作为胃癌预后的预测指标是相对可靠的。本研究中胃癌原发灶大小以5 cm为界，Cox多因素分析显示，胃癌原发灶大小不仅是肝转移时间的影响因素，也是影响肝转移后生存期的独立预后因素。胃癌术后单核细胞和淋巴细胞水平的变化分别对胃癌肝转移时间和肝转移后生存时间有一定的预测意义，有助于判断胃癌肝转移患者的预后及合理选择治疗方式。但本研究为回顾性研究，且样本量较小，因此还需扩大样本的前瞻性研究验证这一观点。
　　综上所述，胃癌术后外周血单核细胞升高患者发生肝转移时间较晚，外周血淋巴细胞升高患者生存期较长，而胃癌原发灶大小是影响肝转移后生存时间的独立危险因素。外周血单核细胞和淋巴细胞的变化与胃癌肝转移患者预后的关系，可能为胃癌肝转移免疫治疗提供新的方向。
　　参考文献：
　　[1]Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].International Journal of Cancer，2015，136（5）：E359- E386.
　　[2]Shin A，Kim J，Park S.Gastric cancer epidemiology in Korea[J].Journal of Gastric Cancer，2011，11（3）：135-140.
　　[3]Li C，Yan M，Chen J，et al.Survival benefit of non-curative gastrectomy for gastric cancer patients with synchronous distant metastasis[J].Journal of Gastrointestinal Surgery：Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract，2010，14（2）：282-288. 　　[4]Xiao Y，Zhang B，Wu Y.Prognostic analysis and liver metastases relevant factors after gastric and hepatic surgical treatment in gastric cancer patients with metachronous liver metastases： a population-based study[J].Irish journal of medical science，2019，188（2）：415-424.
　　[5]Saito H，Kono Y，Murakami Y，et al.Prognostic Significance of Pre- and Postoperative Lymphocyte Counts in Patients with Gastric Cancer[J].Digestive Surgery，2019，36（2）：137-143.
　　[6]Urakawa S，Yamasaki M，Goto K，et al.Peri-operative monocyte count is a marker of poor prognosis in gastric cancer：increased monocytes are a characteristic of myeloid-derived suppressor cells[J].Cancer Immunology， Immunotherapy，2019，68（8）：1341-1350.
　　[7]Paik ES，Shim M，Choi HJ，et al.Preoperative multiplication of neutrophil and monocyte counts as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer[J].Cancer Biomarkers，2016，17（4）：419-425.
　　[8]Iimori N，Kashiwagi S，Asano Y，et al.Clinical Significance of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Endocrine Therapy for Stage IV Breast Cancer[J].In vivo，2018，32（3）：669-675.
　　[9]Hanna RN，Cekic C，Sag D，et al.Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung[J].Science，2015，350（6263）：985-990.
　　[10]Vader P，Breakefield XO，Wood MJ.Extracellular vesicles： emerging targets for cancer therapy[J].Trends in Molecular Medicine，2014，20（7）：385-393.
　　[11]Song JC，Ding XL，Zhang Y，et al.Prospective and prognostic factors for hepatic metastasis of gastric carcinoma：A retrospective analysis[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics，2019，15（2）：298-304.
　　[12]张静，冯晓云，林燕.胃癌侵袭转移危险因素分析[J].山西医科大学学报，2017，48（8）：836-839.
　　[13]Feng F，Zheng G，Wang Q，et al.Low lymphocyte count and high monocyte count predicts poor prognosis of gastric cancer[J].BMC Gastroenterology，2018，18（1）：148.
　　[14]Djenidi F，Adam J，Goubar A，et al.CD8+CD103+ tumor-infiltrating lymphocytes are tumor-specific tissue-resident memory T cells and a prognostic factor for survival in lung cancer patients[J].Journal of Immunology，2015，194（7）：3475-3486.
　　[15]Garnelo M，Tan A， Her Z，et al.Interaction between tumour-infiltrating B cells and T cells controls the progression of hepatocellular carcinoma.[J].Gut，2017，66（2）：342-351.
　　[16]Miura T，Yoshizawa T，Hirai H，et al.Prognostic Impact of CD163+ Macrophages in Tumor Stroma and CD8+ T-Cells in Cancer Cell Nests in Invasive Extrahepatic Bile Duct Cancer[J].Anticancer Research，2017，37（1）：183-190.
　　[17]Du Y，Wei Y.Therapeutic Potential of Natural Killer Cells in Gastric Cancer[J].Frontiers in Immunology，2018（9）：3095.
　　[18]Saito H，Osaki T，Murakami D，et al.Macroscopic tumor size as a simple prognostic indicator in patients with gastric cancer[J].American Journal of Surgery，2006，192（3）：296-300.
　　[19]Liu X，Xu Y，Long Z，et al.Prognostic significance of tumor size in T3 gastric cancer[J].Annals of Surgical Oncology，2009，16（7）：1875-1882.
　　[20]葉振君，邓明辉.影响老年进展期胃癌患者化疗远期预后的危险因素分析[J].中国医药，2019，14（8）：1200-1203.
　　收稿日期：2020-01-05;修回日期：2020-01-20
　　编辑/杜帆
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