1例老年男性耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌尿路感染的治疗分析

来源:用户上传      作者:孙敏 徐丽 金经 林文灿 王晓斐 方洁

　　摘 要 目的：总结临床药师参与耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）抗感染治疗的经验和体会。方法：在1例老年男性CRKP尿路感染治疗中，临床药师参与治疗方案的制订，包括阿米卡星个体化剂量调整和聚维酮碘膀胱冲洗，并在治疗过程中做好药学监护。结果：临床藥师利用自身专业知识协助临床医师优化给药方案，取得良好的抗感染治疗效果。结论：临床药师参与抗感染治疗方案的制定与调整，可加强抗菌药物的合理应用和减少相关药品不良反应的发生。
　　关键词 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 尿路感染 阿米卡星 聚维酮碘 尿路冲洗
　　中图分类号：R517.6 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）19-0071-05
　　Analysis of the treatment of an elderly man with urinary tract infection caused by carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae
　　SUN Min1*， XU Li1， JIN Jing2， LIN Wencan3， WANG Xiaofei4， FANG Jie5**（1. Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Rizhao City， Shandong Rizhao 276800， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200011， China； 3. Department of Emergency， Shishi City Hospital， Fujian Shishi 362700， China； 4. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 5. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）
　　ABSTRACT Objective： To summarize the experience of clinical pharmacists participated in the treatment of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP）. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of the treatment plan in the treatment of an elderly man with urinary tract infection caused by CRKP， including the individualized dose adjustment of amikacin and povidone iodine bladder irrigation and pharmaceutical monitoring. Results： Clinical pharmacists assisted clinicians in optimizing dosage regimen by using their professional knowledge， by which some good anti-infection treatment results were obtained. Conclusion： The assistance of clinical pharmacists in the formulation and adjustment of anti-infective therapy can strengthen the rational application of antimicrobial agents and reduce the occurrence of adverse drug reactions.
　　KEy WORDS carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae； urinary infection； amikacin； povidone iodine； urinary tract flushing
　　随着碳青霉烯类药物的广泛使用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）感染病例逐渐增多，给临床抗感染治疗带来了严峻的挑战[1]。大量研究数据表明，CRKP感染已成为医院死亡的独立危险因素[2]。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）将CRKP列为“最顽固的细菌”之一[3]。
　　在重症监护病房（intensive care unit，ICU）老年人留置导尿管是一个相当常规的做法[4]。长期留置导尿管是ICU老年男性患者发生尿路感染（urinary tract infections，UTI）的独立危险因素。肠杆菌科细菌引起UTI的趋势逐年增加，并伴有较高的死亡率[5]。UTICRKP患者的死亡率为13.52%，ICU患者的死亡率为43.13%[6]。然而，针对UTI-CRKP的有效治疗方法却鲜有报道，因此探索新的治疗策略和治疗方案具有重要意义。本文报道并讨论了1例由临床药师参与的通过优化阿米卡星个体化用药方案和建议聚维酮碘冲洗尿道成功治疗ICU老年男性UTI-CRKP的案例。 　　1 病历资料
　　患者，老年男性，84岁，身高168 cm，体重67.5 kg。主诉：反复胸闷、心悸5年，加重半月。既往史：2型糖尿病史7年和高血压史20年。现病史：5年前诊断为钙化性主动脉狭窄，口服华法林抗凝治疗。2018-04-15患者因呼吸衰竭緊急入院。2018-04-16心脏彩超提示：主动脉瓣钙化伴狭窄+轻中度关闭不全、二尖瓣钙化伴狭窄+中度关闭不全，左房增大、右房增大伴中度三尖瓣关闭不全，肺动脉高压，微量心包积液。考虑心力衰竭与其心脏瓣膜病变相关，为进一步行相关手术治疗，于2018-04-21转入心外病区。2018-05-08突发呼吸困难，血气分析提示Ⅱ型呼吸衰竭，给予气管插管+呼吸机辅助通气，并转心外监护室后续治疗。2018-06-05痰液培养出“鲍曼不动杆菌”，给予“头孢哌酮舒巴坦钠（1.5 g q8h 静脉滴注，2018-06-05—2018-06-27）”抗感染。因脱机拔管困难，于2018-06-20行气管切开术。2018-06-22行右侧胸膜腔穿刺术，抽出淡血性胸水1 000 ml。
　　患者心脏手术风险高，2018-06-28转入RICU进一步控制肺部感染。留置导尿管，给予静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠（3 g，q12h）。2018-07-10患者体温39.2 ℃，血常规示白细胞计数（WBC）10.58×109/L，中性细胞比例（N%）54.6%。给予停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改用静脉滴注美罗培南（1.0 g，q8h）和阿米卡星（600 mg，qd）。2018-07-27患者安静休息，自主呼吸尚平稳，体温36.8 ℃，血常规示WBC 6.98×109/L，N% 64.2%，血清肌酐65 mmol/L。给予停用美罗培南和阿米卡星，同时气切套管堵管改鼻导管高流量吸氧，并加强口腔及气道护理。经过上述治疗，患者病情逐渐好转。
　　2018-07-31患者体温36.7 ℃，尿液分析显示pH值为7，硝酸盐阴性，WBC/HPF，提示UTI可能，更换导尿管。尿培养示革兰阴性杆菌，分离显示CRKP。药敏报告如下：环丙沙星（MIC=4 mg/ml，耐药），亚胺培南（MIC=16 mg/ml，耐药），呋喃妥因（MIC=256 mg/ml，耐药），头孢曲松（MIC=64 mg/ml，耐药），哌拉西林/舒巴坦（MIC=128 mg/ml，耐药），左氧氟沙星（MIC=8 mg/ ml，耐药），美罗培南（KB法，6 mm，耐药），磷霉素（KB法，6 mm，耐药）和阿米卡星（MIC=8 mg/ml，敏感）。2018-08-03，患者体温39.3 ℃，尿液浑浊，呈脓性。根据之前CRKP的药敏实验报告，给予静脉滴注阿米卡星（600 mg，qd）和亚胺培南西司他丁钠（1.0 g，q8h）联合抗感染治疗。2018-08-06患者体温38.3 ℃，血清肌酐68 mmol/L，复查尿培养仍为CRKP，监测阿米卡星峰浓度为57.44 mg/ml。2018-08-07调整阿米卡星的剂量为800 mg qd，同时加用低浓度的聚维酮碘（0.1% v/v，500 ml）膀胱冲洗。放置三腔气体胶囊导管；打开导尿管，夹住冲洗管，清空患者膀胱；打开冲洗管，夹住导尿管，以60～80滴/min缓慢滴注聚维酮碘（0.1% v/v，50 ml）；改变患者体位，彻底冲洗膀胱20 min；打开导尿管，夹紧冲洗管，将聚维酮碘引入无菌封闭小便池。2018-08-10监测阿米卡星峰浓度为70.35 mg/ml，谷浓度为4.35 mg/ml，血清肌酐示72 mmol/L。2018-08-17和2018-08-19随访尿培养，结果阴性。2018-08-20停用阿米卡星和亚胺培南，2018-08-22患者生命体征稳定，转入普通病房。
　　2 讨论
　　2.1 治疗方案选择
　　UTI的表现为尿培养阳性，至少有以下一种体征和症状：发热、耻骨上或肋脊角疼痛或压痛、尿急、尿频、排尿困难[7]。CRKP感染会扰乱宿主的免疫反应，导致脓毒症或脓毒性休克，尤其是具有较强致病性的CRKP[8]。研究表明，脓毒症或脓毒症休克的发生率差异很大，报道分别有在<10%和>50%[9]。在严重基础疾病、免疫功能受损、65岁或以上和有尿路梗阻的患者中发病率更高[10]。近年来国内外研究的结果表明肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是泌尿系感染中第二常见肠杆菌科，仅次于大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）[11]。因此，早期干预是治疗患者UTI-CRKP最有效的方法。
　　从近5年的报道[12-16]来看，CRKP的抗菌治疗一般局限于头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/vaborbactam、多黏菌素、替加环素、磷霉素、碳青霉烯类以及氨基糖苷类等。这主要是由于KP是一种具有较厚荚膜且大多数存在菌毛的革兰阴性杆菌，其较厚的荚膜与具有高耐药性相关[17]。阿米卡星是氨基糖苷类抗菌药物，通过对致病菌蛋白质合成的干扰，阻断细菌蛋白质合成途径，抑制致病菌蛋白质的合成。还可通过破坏KP胞浆膜的完整性发挥有效的抑菌作用。欧洲有文献报道，以碳青霉烯类为基础的联合用药方案用于CRKP感染的治疗效果好[18]。鉴于目前国内尚无美罗培南/vaborbactam上市，并且无论是替加环素、多黏菌素还是头孢他啶/阿维巴坦都没有获得国家食品药品监督管理局或美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于UTI的治疗。综上所述，阿米卡星是以碳青霉烯类为基础的联合用药治疗UTICRKP的最佳选择。
　　2.2 阿米卡星剂量的调整
　　阿米卡星是氨基糖苷类广谱抗菌药物，其临床用药个体差异比较大，血药浓度易受到年龄、肥胖、重症感染、性别等多种因素影响。这些因素可以影响阿米卡星在患者体内的表观分布容积（Vd），进而间接对其血药浓度产生影响[19]。阿米卡星是浓度依赖性杀菌药物，广泛接受的阿米卡星药物动力学/药效学（PK/PD）靶点为最高药物浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）之比 8～10[20]，可以在保证疗效的同时避免其肾毒性和耳毒性。 　　阿米卡星说明书建议单纯性尿路感染对常用抗菌药耐药者每12小时200 mg，用于其他全身感染给药剂量为每12小时7.5 mg/kg或每24小时15 mg/kg，给药途径为静脉注射或肌内注射，成人一日不超过1.5 g，疗程不超过10 d。但值得注意的是，该CRKP耐药性高，且患者为老年重症患者，伴有毛细血管渗漏和大量保水，可明显增加阿米卡星的分配量，同时患者非单纯性尿路感染。故阿米卡星说明书推荐使用量400 mg/d不能满足要求，且查阅文献未有相关剂量推荐。
　　而阿米卡星在ICU患者中的剂量选择也是当前研究的热点，但是多数围绕泌尿系统外的其他全身感染用药，而且颇具争议。Touchard等[21]指出ICU患者按照25 mg/（kg·d）给予阿米卡星，小于70%患者的最高血药浓度可达到60 mg/ml，建议ICU患者按照30 mg/（kg·d）给予阿米卡星。Boidin等[22]建议首剂量给予ICU患者阿米卡星按照37.80 mg/（kg·d），以便其尽快达到峰值，而维持剂量根据体重不同分别给予（29.20±4.30） mg/kg和（23±3.90） mg/kg。王文韬等[23]推荐老年患者用阿米卡星时选用剂量最好进行血药浓度监测。
　　根据国外常用阿米卡星的群体药代动力学工具Clinical Calculators推算，建议患者使用剂量应为950 mg/d，计算方式如下：身高168 cm=66.1英寸；理想体重=50+2.3×（66.160）=64 kg；给药剂量=15×64=950 mg；峰浓度=给药剂量/表观分布容积=950 mg/（64 kg×0.3 L/kg）=49.5 mg/ml。推算结果与国内的阿米卡星注射液说明书要求阿米卡星使用量为960 mg/d相差不大。Clinical Calculators推荐剂量与说明书一致，而远远低于上述文献[21-23]推荐剂量的主要原因是，该计算工具是根据群体建立的药代动力学参数非局限于ICU患者。
　　综上述，阿米卡星用于治疗ICU患者泌尿系统外的其他全身感染时，剂量应高于普通患者。同理，用于治疗重症患者的尿路感染其剂量也应高于常规用量。结合该患者为重症患者，阿米卡星84%～92%以原型经尿排泄，故该患者阿米卡星初始使用剂量600 mg qd，但监测峰浓度为57.44 mg/ml，CRKP MIC值为8 mg/ml，Cmax/MIC比值为7.18，不能满足阿米卡星最佳靶点，且疗效不佳。调整阿米卡星剂量至800 mg qd后，监测峰浓度为70.35 mg/ml，Cmax/MIC比值为8.79，达到阿米卡星最佳靶点范围内。治疗两周后尿培养3次，结果均为阴性。监测患者的谷浓度为4.35 mg/ml，根据相关研究，可按照q24h给药[24]。故笔者认为阿米卡星用于治疗ICU患者的尿路感染尤其UTI-CRKP时也需要做到个体化用药。
　　2.3 膀胱冲洗
　　膀胱冲洗是指通过导尿管，将冲洗液引入到膀胱内，快速清除患者膀胱内细菌、脱落黏膜或尿沉渣结晶等，再将引入的液体通过虹吸原理引流出来。目前常用的膀胱冲洗液主要有消毒剂如苯扎溴铵、氯己定、聚维酮碘等；或抗菌药物如甲硝唑、呋喃西林等；或某些中药冲洗液以及0.9%氯化钠等[25-26]。国内膀胱冲洗主要用于尿液较混浊、有残渣和沉淀物，或膀胱有出血或膀胱感染等情况。
　　鉴于该患者为UTI-CRKP，选用聚维酮碘冲洗，主要因为：苯扎溴铵等消毒剂对革兰阴性菌效果差；抗菌药物冲洗，属于抗菌药物局部用药，膀胱中的药物往往不能达到有效的抗菌药物浓度，同时增加了致病菌的耐药性；中药冲洗液性质不稳定容易变质或产生沉淀。考虑聚维酮碘氧化性较高，可引起患者膀胱壁灼伤，故将其稀释为0.1%（v/v）。患者采用低浓度的聚维酮碘（0.1%，v/v）冲洗膀胱，CRKP清除效果明显，说明聚维酮碘溶液冲洗膀胱治疗UTI-CRKP效果良好。聚维酮碘杀菌谱广，机理为聚维酮碘可释放游离碘，游离碘与病原体细胞膜上的各分子接触，然后氧化或碘化膜上的疏基化合物、肽类、蛋白质、酶、脂质和胞嘧啶等分子，从而使包括CRKP在内的细菌丧失活性，導致病原体细胞死亡。
　　2.4 药学监护
　　该患者因CRKP引起的尿路感染采用注射阿米卡星和聚维酮碘冲洗，因此对患者进行抗感染药物药学监护和饮水方面教育至关重要。肾毒性是阿米卡星常见的不良反应，主要表现有血尿、蛋白尿、肌酐上升及肾小球滤过率下降等，机制为阿米卡星进入肾小管上皮细胞后导致细胞坏死和凋亡，同时还可引起肾脏血流量下降导致肾小球滤过率降低。以上环节同时发生，相互影响，最终导致患者肾衰竭[27]。治疗期间定期监测患者肾功能和听力。其次，膀胱冲洗期间注意放空残尿，同时控制药物灌注速度，避免灌注压力过高导致尿液逆流造成进一步感染。最后，嘱患者膀胱冲洗前少量饮水减少尿液产生，冲洗后大量喝水利于膀胱内残留液排除。
　　3 结论
　　纵观患者CRKP尿路感染的治疗流程，鉴于老年男性常伴尿路梗阻、泌尿系统血流丰富以及CRKP的嗜血性，及时的抗菌药物治疗和正确积极的临床干预必不可少。通过此病例，笔者认为作为抗感染临床药师，在学会查阅文献应用指南外，更要学会将药学知识融会贯通，从多个角度去考虑如何抗感染，为临床治疗CRKP提供新思路。
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　　*作者简介：孙敏（1987—），女，主管药师。从事临床药学、抗感染研究。E-mail： sumin2375@163.com
　　**通信作者：方洁（1977—），女，主管药师。主要从事抗感染研究。E-mail：13916730218@139.com
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