PLGF在孕早期子痫前期和唐氏综合征筛查中的临床应用

来源:用户上传      作者:刘姣　董旻岳

　　[摘要] 胎盘生长因子（PLGF）是血管内皮生长因子（VEGF）家族中的一员，主要存在于胎盘、心脏和肺脏，可与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，是一个对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白。PLGF具有促进早孕滋养细胞增殖与分化，诱导内皮细胞增殖、迁移，抗内皮细胞凋亡，增加血管的通透性及促进肿瘤生长等多方面的作用，其是重要的促血管生成因子。近年来，PLGF逐渐成为多学科研究的热点，本文重点就PLGF联合检测在子痫前期（PE）和唐氏综合征（DS）筛查中的临床应用予以综述。
　　[关键词] 胎盘生长因子;子痫前期;唐氏综合征;联合检测;筛查
　　[中图分类号] R714.244          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0165-04
　　[Abstract] Placental growth factor （PLGF） is a member of the vascular endothelial growth factor （VEGF） family. It is a protein that has autocrine effects on trophoblast function and has a paracrine effect on vascular growth. It is an important pro-angiogenic factor. It is mainly found in the placenta， heart and lung， and can bind to tyrosinase receptors located in trophoblast cells and vascular endothelial cells. It promotes proliferation and differentiation of trophoblasts in early pregnancy， induces proliferation and migration of endothelial cells， resists apoptosis of endothelial cells， increases the permeability of blood vessels and promotes tumor growth and other aspects. In recent years， PLGF has gradually become a hot topic in multidisciplinary research. This article focuses on the clinical application of PLGF combined detection in preeclampsia （PE） and Down's syndrome （DS） screening.
　　[Key words] Placental growth factor; Preeclampsia; Down's syndrome; Combined detection; Screening
　　胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成员之一，主要由胎盘合体滋养层细胞合成，在正常生理条件下，PLGF在其他器官（包括心脏、肺、甲状腺和骨骼肌）中以低水平表达[1-3]，具有促进早孕滋养细胞增殖与分化，诱导内皮细胞增殖、迁移，抗内皮细胞凋亡，增加血管的通透性及促进肿瘤生长等多方面的作用[4]。近年来，PLGF逐渐成为多学科研究的热点，本文就PLGF联合筛查子痫前期（preeclampsia，PE）和唐氏综合征（Down's syndrome，DS）的应用趋势研究予以综述，为PLGF的临床应用及PE和DS的临床干预提供参考。
　　1 PLGF的结构、功能及受体
　　1.1 PLGF的结构与表达
　　PLGF的分子结构为糖蛋白同型二聚体分子，是一种定位于染色体14q24，序列跨越包含7个外显子，长800 kb的DNA区段的糖蛋白，由1条69 kD的α链和34 kD的β链通过二硫键连接形成二聚体，其碱基序列与VEGF有高度同源性。通过mRNA的选择性拼接，形成了PLGF-1、PLGF-2、PLGF-3和PLGF-4四种不同亚型[5，6]。PLGF-1含有131个氨基酸残基，PLGF-2含有152个氨基酸残基，PLGF-3含有183个氨基酸残基，PLGF-4除了含有与PLGF-3同样的序列外，还增加了PLGF-2所具有的第6外显子，因此，PLGF-2和P1GF-4具有较强的结合肝素能力，主要与细胞膜、基底膜或细胞外基质肝素结合[7，8]。PLGF常表达于血管内皮细胞、周细胞、血管平滑肌细胞以及非血管细胞（巨噬细胞、骨髓衍生祖细胞及肿瘤细胞）中[9，10]，而生理情况下，PLGF在肺、心脏和甲状腺中的表达较弱，但在胎盘中存在高水平表达。因此，PLGF在胎盘相关病变筛查中具有较高的应用价值，可为胎盘相关疾病的双筛查提供参考。
　　1.2 PLGF的受体与功能
　　PLGF在体内可由多种间质细胞合成、分泌，分泌前体形式往往无活性，需与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合后才可以发挥其生物学的活性。血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）是常见的特异性受体之一，结合后产生较强的促血管生成活性，增强内皮细胞的增殖、迁移和存活[11，12]。VEGFR-1受体分为膜受体与可溶性受体。其中，膜受体主要表达于血管内皮细胞与胎盘滋养层细胞，在病理情况下，在多种肿瘤细胞中也呈现高表达，在血管单核细胞和平滑肌细胞中呈现低表达;可溶性受体是细胞膜外基质的组成部分之一，可导致血管内皮细胞的粘附、迁移，在新生血管生成中发挥独特的作用[13]，同时其与PLGF和VEGF也均呈高亲和力。有研究提示[14]，PIGF-2亚型也可与神经纤毛蛋白1（neuropilin-1，NRP-1）、NRP-2結合参与新生血管的生成。故PLGF作为一种多效因子，不仅可以刺激血管内皮细胞的生长与迁移，还可趋化巨噬细胞，骨髓衍生祖细胞存活，迁移、增殖，决定转移微环境，在多种疾病的筛查及诊断中均有较高的应用价值。 　　2 PLGF筛查在PE中的应用
　　2.1 PE的临床表现及发病机制
　　PE是妊娠妇女特有的一种高血压疾病，发病率约为5%～12%，多发于妊娠20周以后出现高血压和蛋白尿≥0.3 g/24 h的妇女，临床常表现为高血压、蛋白尿、水肿等症状，会引起抽搐发作或昏迷，导致严重的母儿并发症。发病后除终止妊娠外，无其他有效治疗方法，是胎儿及妊娠期妇女死亡的重要原因[15]。PE的发生受多种因素影响，通常认为其发病机制主要为以下几方面：胎盘浅表着床、缺陷胎盘机制及子宫螺旋动脉重铸障碍。因此，检测胎盘相关指标水平的变化情况对PE筛查有重要意义。
　　2.2 PLGF筛查孕早期PE
　　冯鑫等[16]研究发现，正常妊娠中，随着胎盘滋养细胞的发育，妇女妊娠期PLGF表达增强，促进血管生成，改善胎盘血流灌注，充分形成胎盘血管网络。大量研究者通过不同的回顾性和前瞻性实验分析PE患者的PLGF水平与发现，正常孕妇的PLGF水平与PE患者存在明显差异，且孕妇血清中的PLGF水平降低与妊娠期高血压疾病的发生相关。Bramham K等[17]发现，在患有PE的女性中，PLGF水平呈下降趋势，在早发和晚发性先兆子痫中，先兆子痫患者的母体血清PLGF水平均低于健康妊娠期妇女;此外，与无并发症妊娠的患者相比，先兆子痫妇女的胎盘PLGF水平降低。Hurskainen P等[18]发现，妊娠早、中期PLGF的最佳分界值是32 pg/mL，而妊娠中期PLGF最佳分界值为90 pg/mL，孕妇妊娠早期时，PLGF水平预测孕早期PE的敏感性为87.5%，特异性97.6%，孕中期预测PE的敏感性为75.0%，特异性为94.2%，提示PLGF水平对孕早期PE有较高筛查价值。Zeisler H等[19]研究也发现，与临床常用的其他检测因子相比，PLGF对PE的预测价值更高，PLGF低表达的孕妇更易发生PE，提示PLGF水平检测对孕妇孕早期PE的筛查有重要指导意义。
　　2.3 PLGF联合筛查孕早期PE
　　尽管已有大量研究证实PLGF的单独检测对PE筛查有较高的应用价值，但进一步研究发现，PLGF与其他指标的联合检测对孕早期PE的预测价值更为突出。Tan MY等[20]发现，与孕妇血清PLGF及其受体sFlt-1比值水平的单独检测相比，孕妇自身因素与PLGF/sFlt-1的联合检测对PE有更高的诊断价值;韩清等[21]研究发现，子宫螺旋动脉参数PI与PLGF联合诊断早发型PE的敏感性为86.7%，特异性为86.2%，其联合诊断的应用价值明显高于单个参数检测;Duan H等[22]研究认为，孕妇血清β-人绒毛膜性腺激素（β-HCG）、妊娠相关性血浆蛋白A（APPA）、甲胎蛋白（AFP）及PLGF水平的联合检测对早发型PE的诊断有较高的敏感性;Li L 等[23]研究发现，彩色多普勒超声联合早期血清学指标、抑制素A和PLGF检测在孕早期PE筛查中有较高的准确性;胎儿医学基金会（FMF）[24，25]最新研究结果显示，PLGF与PAPP-A等联合筛查PE的准确率高达96.3%，PLGF与PAPP-A的联合检测对PE患者具有较高的筛查价值。顾颖等[26]研究证实，胎盘蛋白13（PP13）联合PLGF筛查PE的敏感性（95.2%）、特异性（94.0%）及准确性（94.6%）明显高于PLGF单独筛查子痫前期的诊断效果敏感性（82.1%）、特异性（73.8%）及准确性（78.0%），提示PLGF与PP13的联合检测对PE的早期筛查有较高的应用价值。因此，可通过后续在孕妇孕早期添加PLGF指标检测，促进PE的有效筛查。
　　3 PLGF筛查在DS中的应用
　　3.1 DS的发病机制与临床表现
　　DS即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是最常见的染色体异常疾病之一。患儿体细胞染色体为47条，有一个额外的21号染色体，核型为47，XX（或XY），+21。DS患儿在出生时已有明显特殊面容，智商偏低，常出现嗜睡和喂养困难，动作发育迟缓，易伴有先天性心脏病等其他先天畸形，且因免疫功能低下，易患各种感染性疾病，其中白血病的发生率约为正常儿童的10～30倍。成年之后，常常表现老年性痴呆症状，目前暂时没有有效的治疗方法[27，28]。所以DS的产前筛查对减少DS患儿的出生率、减轻DS患儿自身痛苦及其家庭负担至关重要。
　　3.2 PLGF筛查唐氏综合征
　　李润花[29]研究发现，DS妊娠孕妇的胎盘合体滋养细胞往往形成延缓或缺失，而且血清中人绒毛膜促性腺激素（HCG）、人胎盘催乳素（HPL）和胎盘生长激素（GH）合成水平较低，DS与胎盘功能障碍密切相关。PLGF主要由滋养层细胞合成，其碱基序列与VEGF有高度同源性，可通过与滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，实现其对滋养层细胞的自分泌和对血管生长的旁分泌，对胎盘绒毛膜血管的形成及胚胎发育具有重要作用，当胎盘合体滋养层细胞处于供氧压力状态时，PLGF水平可明显降低。PAPP-A和β-HCG是孕早期筛查DS的有效指标，二者均由胎盘滋养细胞产生，因此，孕妇血清的PLGF水平可能对其PAPP-A和β-HCG水平产生一定影响，进而为DS的早期筛查提供参考。黎小花等[30]研究发现，与健康孕妇比较，DS妊娠孕妇的血清PLGF水平明顯降低，且孕早期的降低幅度较孕中期更为明显，提示PLGF的水平检测在孕早期DS筛查中有较高的应用价值。
　　3.3 PLGF联合筛查唐氏综合征
　　目前，国内外主要采用“唐氏筛查法”进行DS产前筛查，即于孕11～13+6周进行胎儿颈部透明带厚度（NT）值、妊娠相关蛋白（PAPP-A）及游离性β人类绒毛性腺激素（Free β-HCG）的“三联筛查”，在设定假阳性率为5%的情况下，该方法对DS的检出率可达85%以上[31]。然而国内多数中小城市由于受NT检测技术条件的限制，无法开展三联筛查，仅可进行血清PAPP-A与Free β-HCG的联合检查，这使得DS的早期检出率大幅度降低，且存在较高的假阳性率。杨翠玲等[32]研究发现，采用孕妇血清PLGF水平联合free β-HCG、PAPP-A的检测方法进行DS筛查，可明显提高DS检出率;许遵鹏等[33]的研究结果显示，PLGF血清三联标志物筛查（PLGF+PAPP-A+Free β-HCG）的DS检出率比二联筛查（PAPP-A+Free β-HCG）提高了4.7%，假阳性率可从2.9%下降至1.9%，进一步验证了在仅依赖生化模式的筛查中，采用PLGF联合检查可有效提高DS检出率，降低假阳性率，对孕早期DS筛查有重要意义，因此，可通过在孕妇孕早期添加PLGF指标检测，实现DS的有效筛查。 　　4 总结与展望
　　PLGF作为促血管生成因子，通过作用于内皮细胞的生长、迁移和存活来直接刺激血管生长和血管成熟，增加平滑肌细胞的增殖和募集并支持成纤维细胞的增殖。此外，PLGF对于参与血管生成过程的骨髓衍生祖细胞的募集和成熟至关重要，进一步加快单核细胞-巨噬细胞谱系的分化和活化，具有调节滋养细胞功能、促进血管生成、加快缺血疾病进程等多种功能。PLGF的检测对提高孕早期PE和DS的筛查准确率均有较高的临床应用价值，因此，临床可通过于孕妇孕早期添加PLGF指标检测，实现PE和DS的双筛查，提高筛查效率。
　　当前，孕早期产前筛查已经成为常规孕期保健项目，孕早期PLGF指标在DS和PE筛查中的应用，为实现孕早期胎儿非整倍体筛查以及孕妇PE筛查奠定了基础，但关于后续添加检测PLGF，实现PE和DS双筛查的研究尚少，本课题以此为切入点，以期为孕妇孕早期PE和DS的高效筛查提供参考。
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　　（收稿日期：2019-02-21）
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