静脉溶栓治疗需遵循个体化原则
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由中华医学会北京分会、北京大学卒中论坛组委会、北京脑血管病防治协会等联合主办的“北京大学卒中论坛第四十八次学术会议”，2019年12月11日在北京举行。来自国内的20多位知名学者到会与近200位临床医生共同交流分享了近年来卒中领域的新进展新成果。首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心杨中华教授以“挑战静脉溶栓的适应证和禁忌证”为题并结合《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》，详细介绍了当前临床静脉溶栓（IVT）治疗的不同适应证和所面临的挑战。杨中华教授强调，静脉溶栓是目前改善脑血循环的最主要措施之一，静脉溶栓治疗应遵循个体化原则并要保证患者安全。
准确掌握溶栓时间窗
杨中华教授介绍说，1995年和2008年发表的两项有关IVT时间窗的研究，确定了3小时和4.5小时内静脉溶栓的临床疗效，1995年发表的NINDS研究认为，3小时内进行IVT是安全的，2008年发表的ECASS Ⅲ研究则将IVT时间窗扩展到4.5小时以内，即在发病后3至4.5小时静脉使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）仍然有效。《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》推荐，对缺血性卒中发病3小时内和3至4.5小时的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
IVT时间窗是否还可以继续扩大呢？杨中华教授介绍了2019年5月《新英格兰医学杂志》发表的EXTEND研究结果，EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、随机安慰剂对照试验，纳入了发病4.5至9小时之间或醒后急性缺血性卒中（AIS）的患者。该研究将IVT时间窗从4.5小时扩大到9小时，并对影像学筛选符合要求的患者进行溶栓治疗。患者进行CT灌注扫描（CTP）或灌注-弥散MRI后，由RAPID软件自动计算错配，筛选出的DWI-FLAIR 错配患者按照1∶1比例给予阿替普酶或安慰剂，主要终点为90天mRS 评分0～1。研究结果显示，影像学筛选出的发病4.5至9小时患者尽管出血风险增加，但IVT增加了预后良好的比例，阿替普酶组和安慰剂组主要终点发生率分别为35.4%和29.5%，该研究提示可将静脉溶栓时间扩展到9小时。
杨中华教授说，14%～27%的卒中不清楚发病时间，醒后卒中及发病时间不详的卒中在临床工作中并不少见，但往往很难判断患者的具体发病时间。比如一个患者昨天晚上10点睡觉，第二天早上6点起床时发现卒中，其发病时间窗可能至少有8个小时，因此是不可能进行IVT治疗的，以往的指南也认为醒后卒中是静脉溶栓的禁忌证。但近年来不断有研究发现，醒后卒中约80%的患者发病是在醒来前1至2小时，而不是在刚刚入睡时发生卒中，因此按照时间推算这些患者仍然在IVT时间窗内，仍然有静脉溶栓治疗的机会。
2018年《新英格兰医学杂志》发表了WAKE-UP试验—MRI指导下发病时间不详卒中的静脉溶栓研究，WAKE-UP试验均进行了MRI DWI检查，DWI-FLAIR 错配是指DWI有显影，FLAIR无显影。该研究是一项多中心、双盲、安慰剂、对照RCT研究，纳入标准符合其他溶栓标准，患者发病时间不详，MRI DWI（+）联合FLAIR（-），主要终点为90天mRS 0～1。研究发现，如果存在DWI-FLAIR错配，绝大部分患者发病时间都在4.5小时之内，推测给这类患者静脉溶栓可能是获益的，尽管可能会增加颅内出血风险，但有助改善总体功能预后。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建议，对醒后卒中的患者进行MRI筛查，如果存在DWI-FLAIR 错配可进行静脉溶栓治疗。另外，腔隙性梗死与微小粥样斑和脂透明变性有关，血栓在腔隙性梗死病理生理机制中的作用尚不明确，因此有学者质疑其能否从溶解血凝块的药物中获益，WAKE-UP试验二次分析结果显示，腔隙性梗死静脉溶栓有获益的趋势。
杨中华教授特别介绍说，目前国内外指南都推薦在IVT前医生要与患者签署知情同意。2018年5月Stroke发表了《美国静脉溶栓知情同意书调查》，知情同意的内容包括颅内出血风险、获益具有时间依赖性、血管性水肿等副作用、医疗费用支出等。该调查认为，AIS tPA静脉溶栓具有时间依赖性，AHA和ANN都推荐tPA静脉溶栓前应该获得知情同意，《美国静脉溶栓知情同意书调查》旨在评价美国全国范围内静脉溶栓知情同意情况，研究者共收回268份调查问卷。调查显示，在3小时时间窗内36.7%的医生都要与患者签署知情同意，经常签署的为17.1%，很少签署的占10.6%，有时签署的占14.6%，但也有21.1%的医生从不签署知情同意。获得知情同意的时间，54.8%的在5分钟内完成，超过20分钟的仅为1.5%。杨中华教授认为，IVT前签署知情同意是十分必要的。
特殊人群溶栓策略
杨中华教授说，一般认为发病3小时以内的80岁以上高龄卒中患者可以进行IVT治疗，但80岁以上3至4.5小时的患者是否应该进行IVT目前还存在争议。美国指南不推荐80岁以上3至4.5小时者IVT，主要是担心增加出血风险。但是真实的临床工作中往往对某些生活质量较好的80岁以上高龄患者，尽管时间窗超过3小时也会给予溶栓治疗。
杨中华教授介绍，2017年10月发表了一项有关高龄患者IVT队列研究，该研究利用SITS-ISTR数据库，旨在了解真实世界中3至4.5小时内80岁以上患者IVT的风险和预后。研究共纳入2003年至2015年14240例80岁以上的AIS患者，并在发病4.5小时内进行了IVT，其中3至4.5小时IVT者3558例。研究人员比较了发病3至4.5小时和3小时以内IVT的预后，预后指标包括3个月 mRS 评分0～2、死亡和症状性颅内出血（SICH）。
研究结果显示，年龄大于80岁未经筛选的患者3小时以后IVT，SICH稍高，但SICH绝对数值增加很小，即80岁以上3小时后溶栓每100例患者只增加1.1个SICH，3个月的功能预后类似。因此，作者认为年龄超过80岁以上如果没有其他溶栓禁忌证，不应该把发病3至4.5小时年龄超过80岁的患者排除在IVT以外。 对于“既往卒中合并糖尿病（HxS+DM）是否是3至4.5小时时间窗IVT禁忌证呢”这一问题，杨中华教授介绍说，欧洲药物说明书将HxS+DM列为IVT禁忌证，ECASS Ⅲ试验（3至4.5小时），也把HxS+DM患者排除在试验之外，虽然HxS+DM发病3至4.5小时能否进行溶栓并没有循证医学证据，但在真实世界中部分HxS+DM往往也会接受静脉tPA治疗。2019年发表的一项利用美国跟着指南走的数据库中的数据，患者发病时间在3至4.5小时，其中HxS+DM者2129例，无HxS+DM者16 690例，研究人员比较了合并HxS+DM与不合并者的特征、安全性和院内预后。
研究发现，从患者基线水平来看与无HxS+DM病史者相比，经过tPA溶栓治疗的HxS+DM患者除了有卒中病史、糖尿病和更加严重的卒中以外，其心血管病危险因素比例也更高，因此理论上HxS+DM预后应该不是很好。研究结果显示，3小时时间窗tPA溶栓的AIS患者，HxS+DM与SICH或死亡风险增加无统计学关系，即此类患者IVT后不增加SICH或死亡风险。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》推荐发病3至4.5小时的HxS+DM，可进行静脉溶栓治疗。
杨中华教授说，血小板减少患者是否可以进行IVT也是长期十分困惑临床的一个问题，虽然国际三大静脉溶栓研究都建议将血小板的阈值设定为10万/L，但对于10万/L以下是否可以IVT并不清楚。美国和欧洲指南认为血小板小于10万/L是IVT的禁忌证，但这个阈值仅是专家的意见。IVT前是否需要等待血小板检测结果尚未被证实，美国指南认为在获得血小板检测结果前就可以开始IVT。2018年2月发表的一项大型队列研究首次探讨了不同血小板值对IVT预后指标的影响，该研究利用了TRISP前瞻性IVT登记研究的数据，其中血小板正常者6830例（15万/L～45万/L），减少者595例（15万/L以下），增多108例（45万/L以上）。研究发现，血小板小于10万/L与大于10万/L发生SICH、不良预后和死亡率均沒有差别，因此研究者认为，血小板小于10万/L作为IVT的阈值受到挑战。
药物对溶栓的影响
目前服用抗凝药包括新型口服抗凝药（NOAC）的患者越来越多，此类患者IVT的安全性也备受关注。杨中华教授介绍，目前指南认为如果发病前48小时内服用过NOAC，IVT是禁忌的。2017年5月发表了一项有关抗凝药与IVT安全性研究，该研究利用美国跟着指南走-卒中登记数据，数据来源于2012年10月至2015年3月间共1289家医院，共纳入42 887例4.5小时采用rt-PA溶栓的缺血性卒中患者。其中服用NOAC者251例，华法林1500例（INR小于1.7），没有使用抗凝药41 136例，该研究旨在了解上述3种情况下rt-PA静脉溶栓的预后。研究者认为，经过筛选的服用NOAC和华法林者IVT是安全的。
对于使用华法林凝血酶原时间（INR）大于1.7者是否适合IVT，杨中华教授解释道，中外指南都认为INR超过1.7是静脉溶栓的禁忌证，但如果将INR逆转至1.7以下就可以创造溶栓的条件，4因子凝血酶原复合体浓缩物（4F-PCC） 和维生素K等，都能够较快地逆转维生素K拮抗剂（VKA）的抗凝作用。2018年10月发表的一项小型队列研究前瞻性地纳入了26例服用VKA，且INR大于1.7的AIS患者，旨在探讨逆转抗凝后立即静脉溶栓的可行性和安全性。26例患者平均年龄77.8岁，房颤占84.6%，NIHSS评分11.6分。给患者静脉输注4F-PCC和维生素K后，不等待INR结果立即开始静脉溶栓，结果没有1例发生SICH。该研究提示，在某些情况下逆转INR后立即静脉溶栓是安全和可行性的。
杨中华教授说，此前认为卒中发作24小时内使用低分子肝素（LMWH）是IVT的禁忌证，但《2018 AHA/ASA缺血性卒中指南》认为预防剂量的LMWH不是IVT禁忌证，治疗剂量的LMWH是IVT禁忌证，但无证据。2019年5月瑞典学者在Stroke杂志上发表了一项SITS-ISTR登记研究，该研究共纳入109 291例IVT患者，其中1411例发病时正在使用预防剂量LMWH预防深静脉血栓（DVT），这一研究旨在了解使用预防剂量LMWH与未使用预防剂量LMWH的预后结果，预后指标包括SICH、脑实质水肿、7天和3个月内死亡、3个月功能依赖等。基线数据分析发现预防使用LMWH者年龄更大，房颤、心衰比例更高，NIHSS评分也更高，理论上此类患者病情较重，出血风险较高。研究结果显示，使用预防剂量LMWH，IVT与SICH或早期死亡风险增加无关。
杨中华教授介绍，轻型非致残性卒中的定义是NIHSS评分小于等于5分，患者就诊时无明显残疾缺损，能够独立步行。明显残疾缺损的定义为，残疾缺损妨碍患者的基本日常生活与活动，如沐浴、步行、进食或重返工作岗位等。2018年发表的PRISMS研究是一项3b期、双盲、双安慰剂、多中心随机临床试验，患者纳入标准为发病3小时内NIHSS小于等于5分，随机给予阿替普酶联合口服安慰剂，或静脉给予安慰剂联合口服阿司匹林，主要终点为90天mRS评分0～1。该研究共纳入313例患者，平均年龄62岁，其中46%为女性，平均NIHSS评分为2，NIHSS评分小于3分者占85%，从发病到治疗的时间为2.7小时，共281例完成试验，两组SICH的风险分别为3.2%和0%。研究结果显示，静脉溶栓不改善轻型非致残性卒中的90天预后。
此外，PRISMS试验未发现轻型非致残性卒中静脉溶栓优于阿司匹林，因此《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》也不再推荐轻型非致残性卒中静脉溶栓治疗。同时，溶栓前MRI筛查可获得更多信息，符合AHA指南要求，采用MRI筛查的轻型非致残性卒中患者IVT是安全的。大血管闭塞性轻型非致残性卒中再通治疗一直存在血管内治疗（EVT）还是IVT的争论， 2019年10月刚刚发表的一项瑞士卒中登记研究，采用倾向评分—匹配法，比较了单独EVT、EVT联合IVT、单独IVT的有效性和安全性，主要终点为90天mRS评分0～1，结果显示IVT稍优于EVT。
杨中华教授最后总结说，临床静脉溶栓治疗应该遵循个体化原则，以前禁忌证也有可能从静脉溶栓中获益。醒后卒中可根据DWI-FLAIR错配选择适合的静脉溶栓患者，4.5至9小时时间窗的静脉溶栓治疗应个体化，且更适用于不能开展血管内治疗的医院。对于腔隙性梗死患者无需犹豫，其也有从静脉溶栓中获益的趋势。准确识别和定义轻型非致残性卒中，采用MRI筛选也许是一种有效方法，大血管闭塞性轻型非致残性卒中再通IVT是否优于EVT尚需更多研究证实。发病前有HxS+DM病史、服用NOAC、INR超过1.7、血小板低下、预防使用LMWH，多发微出血等，IVT治疗要权衡获益和风险，确保患者安全是第一位的。
专家简介
杨中华，教授，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心/脑血管病中心主任医师。长期从事脑血管病及重症脑血管病的抢救和治疗工作，擅长各种脑血管病的诊治和各种重症脑血管病抢救及术后管理。中国医师协会急诊分会神经急诊委员会副主任委员，北京神经内科学会常务理事，北京神经内科学会神经重症专业委员会副主任委员兼秘书长，北京医学会神经病学分会神经重症学组副组长，中国卒中学会重症脑血管病学会常委。
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