银屑病关节炎患者皮损进展与血清总IgE及IL-6、TNF-α水平的关系

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　　[摘要] 目的 通过检测银屑病关节炎（Psoriaticarthritiss，PsA）患者血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及細胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平，探讨皮损加重与Ⅰ型超敏反应的关系，寻找PsA的关节炎及皮损是否有关联性。 方法 收集2019年1月1日～6月30日在潍坊市人民医院风湿免疫科住院及门诊确诊为PsA患者50例，采用酶联免疫测定法测定PsA患者皮损加重期血液中IgE及IL-6、TNF-α水平，作为疾病活动期指标，采集所选50例患者复诊时皮损较前明显缓解的血清IgE水平作为疾病稳定期指标，并进行相关性统计学分析。 结果 患者疾病活动期血清IgE水平较稳定期升高，差异有统计学意义（P<0.05）。疾病活动期IL-6、TNF-α水平高于正常值上限，两个变量之间互相存在显著弱相关关系（P<0.05，相关系数=0.343）。活动期IgE与IL-6呈弱相关关系（P<0.05，相关系数=0.315），IgE与TNF-α，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 PsA患者皮损加重严重程度与血清IgE、IL-6、TNF-α水平升高呈正相关，三者均可反映疾病发展严重程度，PsA关节炎及皮损两种症状之间有一定关联性。Ⅰ型超敏反应是PsA患者皮损的病因之一，可以通过防止Ⅰ型超敏反应进而有效地进行临床预防和治疗。
　　[关键词] 银屑病关节炎;皮损/关节炎;IgE/IL-6/TNF-α;Ⅰ型超敏反应;预防和治疗
　　[中图分类号] R392.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0012-04
　　[Abstract] Objective To investigate the relationship between skin lesion aggravation and type Ⅰ hypersensitivity and to find the association of arthritis and skin lesions in PsA by detecting the levels of serum immunoglobulin E （IgE）， and cytokines IL-6 （Interleukin-6）， TNF-α （tumor necrosis factor-α） in patients with psoriatic arthritis （PsA）. Methods Fifty patients with PsA were enrolled in the Department of Rheumatology and Immunology， Weifang People's Hospital from January 1 to June 30， 2019. The serum levels of IgE and IL-6， TNF-α in patients with PsA exacerbation， as indicators of disease activity period， were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum IgE level of the 50 patients with skin lesions significantly relieved at the time of follow-up was collected as the stable period index， and the correlation statistical analysis was performed. Results Serum IgE levels in patients with disease in active phase were higher than those in stable phase（P<0.05）. The levels of IL-6 and TNF-α in the active phase of the disease were higher than the upper limit of normal value， and there was a significant weak correlation between the two variables（P<0.05， correlation coefficient=0.343）. There was a weak correlation between IgE and IL-6 in active period（P<0.05， correlation coefficient=0.315）， and the difference in the correlation of IgE and TNF-α was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The severity of increased skin lesions in patients with PsA is positively correlated with the increase of serum IgE， IL-6 and TNF-α levels. All three can reflect the severity of disease development， and there is a certain relationship between PsA arthritis and skin lesion. Type Ⅰ hypersensitivity is one of the causes of skin lesions in patients with PsA， and can be effectively prevented and treated clinically by preventing type Ⅰ hypersensitivity. 　　[Key words] Psoriatic arthritis; Skin lesions/arthritis; IgE/IL-6/TNF-α; Type Ⅰ hypersensitivity; Prevention and treatment
　　银屑病关节炎（Psoriaticarthritiss，PsA）是一种兼有炎性关节病及皮肤损害为主要临床表现的自身免疫性疾病，常具有家族史，多于青壮年发病。可累计一个或多个关节损害，造成关节和周围软组织疼痛、肿胀、僵硬、强直甚至运动障碍。也可转变成慢性关节炎及严重的残疾，皮损是该疾病的重要诊断依据及患者就诊的首要症状。常表现为鳞屑型皮肤损害，也有脓疱型银屑病和红皮病型，其中有35%的患者关节疼痛和皮肤损害有关联，两者严重程度往往趋于同时减轻或加重，随着皮损症状的缓和，关节疼痛也会逐渐减轻。因感染造成的频繁皮损顽固难治，易反复[1]。不仅给患者带来病痛和经济负担，而且造成患者生活质量下降及心理障碍。PsA的真正发病率不详，但近年来呈上升趋势，其发病因素与遗传、免疫和环境因子相关，但具体的病因和发病机制尚不明确。本研究针对患者疾病进展程度与血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及细胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平进行分析，探讨PsA患者皮损发病原因与Ⅰ型超敏反应之间的联系，为疾病的控制及治疗提供新思路，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　收集2019年1月1日～6月30日在潍坊市人民医院风湿免疫科住院及门诊确诊为PsA患者50例，均符合银屑病关节炎CASPAR的分类诊断标准[1]，其中男22例，女28例，年龄8～77岁，平均（45±15）岁，病程2～62年，50例患者均符合GRAPPA分型中的皮肤损害型，其中表现为鳞屑型皮肤损害型47例，脓疱型银屑病型3例。HLA-B27阳性者13例。
　　1.2 方法
　　采集50例患者疾病活动期2管清晨空腹肘部静脉血各3 mL，放入含有分离胶的真空黄头管，一管用于检测患者活动期血清IgE水平作为疾病活动期指标，另一管用于检测细胞因子IL-6、TNF-α水平作为活动期指标。并采集50例患者疾病稳定期1管清晨空腹肘部静脉凝集血3 mL用于检测患者血清IgE水平作为疾病稳定期指标，标本采集过程均规范、标准。
　　运用化学发光免疫分析法（chemilu-minescence immunoassay，CLIA）及罗氏电化学发光免疫分析仪（ECLIA）测定血清总IgE;采用酶联免疫吸附、微球和流式细胞分析于一体的AimPlex多因子检测方法（ACEA Novo Cyte）检测IL-6、TNF-α，检验过程中所有试剂均为试剂盒配套，正常参考值：IgE（0.00～100）IU/mL，IL-6（3.86～11.16）pg/mL，TNF-α（1.87～5.14）pg/mL。以上数据均来源于潍坊市人民医院检验科及中心实验室。
　　1.3 观察指标
　　疾病活动期指标：患者因皮损较前加重来诊，此次疾病严重程度评估[2]：BSA（体表面积）>10分，PSAI（銀屑病面积与严重程度指数）>10分。疾病稳定期指标：该50例患者复诊时皮损较前缓解，此次病情评估：BSA>10分，PSAI<10分。
　　1.4 统计学方法
　　使用SPSS 25.0统计软件进行分析，由于各组数据Z评分（Z-score）均大于1.96，所有原始计量资料呈非正态分布，用中位数M（P25～P75）表示，活动期和稳定期IgE水平采用秩和检验;相关性分析采用Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 活动期IgE、IL-6、TNF-α及稳定期Ig-E检测结果
　　活动期总IgE水平明显高于稳定期，细胞因子IL-6和TNF-α在活动期也明显高于正常参考上限（表1）。IgE水平秩和检验：P=0.005<0.05，认为疾病活动期与稳定期水平差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2.2 活动期血清IgE水平与细胞因子IL-6、TNF-α水平相关性分析
　　IgE与IL-6、IL-6与TNF-α，P<0.05，变量之间互相存在显著正相关关系，并呈弱相关关系。IgE与TNF-α，变量之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　表2   活动期血清总IgE水平与细胞因子IL-6、TNF-α水平相关性分析
　　注：*两者之间呈弱相关
　　3 讨论
　　银屑病患者首次就诊的首要原因是出现不同程度且反复发作的皮损，往往还未出现关节肿痛，活动受限等关节症状，大约20%～30%的银屑病患者出现银屑病关节炎（PsA）[3]，此时行影像学检查可以发现骨破坏及骨侵蚀，患者关节破坏是不可修复的，所以，寻找皮损及关节症状之间共同的诊断指标极为重要，可防止疾病的进一步加重及不可逆改变。一些研究已经确定了与炎症和软骨或骨代谢相关的潜在可溶性生物标志物。PsA患者血清中TNF-α、IL-6水平明显增高，并反映其病情的活动性，具有临床指导意义[4，5]。
　　IL-6是一种多效细胞因子，主要通过膜（中性粒细胞和淋巴细胞）或可溶性（内皮细胞）白细胞介素-6受体发出信号。在IL-6和转化生长因子-α（TGF-α）的存在下，原始的T细胞发育成Th17细胞[6]，并且可刺激T、B细胞生长和分化，促进细胞毒性T细胞（CTL）功能，诱导急性期反应蛋白（CRP）产生。血清IL-6（淋巴细胞和其他细胞产生的促炎细胞因子）在PsA患者和单纯皮肤病患者中的含量更高，也可能直接导致银屑病上皮中的表皮增生，并影响皮肤炎症细胞的功能，且与受影响关节的数量相关[7]。经研究，银屑病患者外周血中辅助性T细胞17（T helper cell，Th17）与调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）细胞比例失衡，Th17/Treg比值显著增高，促炎细胞Th17细胞及分泌的细胞因子IL-17、IL-6、IFN-γ（干扰素-γ）水平升高，而抑制性Treg细胞数量减少，分泌的抑制性细胞因子IL-10含量减低，诱发皮损区炎症细胞、T淋巴细胞聚集浸润、增生、致使银屑病久治不愈[8，9]。银屑病可描述为一种T细胞介导的疾病，具有多种细胞因子的复杂作用，从而导致了新的免疫调节疗法的发展[10]。但在生物制剂治疗方面，有研究证实抗IL-6疗法对银屑病无效或可诱发新发作的银屑病样疾病，美国俄勒冈医学研究中心的弗里茨等通过在具有IL-6缺乏遗传背景的小鼠中检查IL-17驱动的银屑病样疾病。这些小鼠最初表现出发病较慢的皮肤病，但随时间推移病情恶化，表明缺乏IL-6导致其他细胞因子的代偿性促炎作用，最终加重银屑病炎症[11]。IL-6可反映疾病的严重程度及发展，但在治疗方面却与原本的想法背道而驰，因此这一研究为我们在以后治疗方面提供了警醒与提示，其中未知的代偿性促炎作用的细胞因子仍需进一步探索。 　　TNF-α产生炎症反应方面有许多作用，例如刺激促炎分子[如IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB（转录因子蛋白家族）]和黏附分子（例如，ICAM-1，P-selectin，E-selectin）。TNF-α参与全身过敏反应，增加血管内皮细胞的黏附分子的表达[12]。临床试验证实了新的抗TNF-α生物学治疗银屑病和PsA的疗效。TNF-α/IL-23/IL-17轴是银屑病和PsA主要病理机制，因此，抗TNF-α/IL-23/IL-17生物制剂对于治疗银屑病和银屑病关节炎的皮肤和关节损伤非常有效。银屑病关节炎患者皮肤中的白介素-17信号比滑膜中的白介素-17信号更上调，抗白介素-23/白介素-17药物在治疗皮肤损伤方面似乎优于抗TNF-α药物。但抗TNF药物在银屑病关节炎中优于抗IL-23/IL-17药物[13]。目前，英夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和妥珠单抗是用于治疗PsA的五种抗TNF-α生物制剂。与传统疗法相比，抗TNF-α药物在治疗临床方面（包括附着点炎、指/趾炎、关节疼痛和肿胀、轴向受累、指甲和皮肤损伤）以及减少影像学进展方面均显示出更高的疗效[14，15]，系统给药的口服制剂如甲氨蝶呤和环孢素均具有良好效果，但对肝脏、肾脏和骨髓的毒性大，并且可致畸[16]。其中有一项前瞻性随访研究证实TNF-α阻滞剂抑制银屑病性关节炎患者的关节影像学损害进展比甲氨蝶呤有效[17]。此外，抗TNF-α药物已被证明在PsA中相当安全。
　　IgE为免疫球蛋白中的一种，主要由B细胞产生，Th2细胞可以促进免疫球蛋白IgE的产生。IgE在Th2细胞介导的免疫炎症反应性疾病（哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎）中起着至关重要的作用。在某些疾病中IgE的水平与疾病活动及严重程度有关，甚至和疾病的愈后有关。IgE水平升高是Th2免疫反应的典型标志，文献报道，银屑病患者血清中IgE水平明显升高，且与银屑病临床类型相关，研究结果显示红皮病型银屑病IgE水平升高最明显，其次为脓疱型银屑病，斑块状银屑病[18]。变应原通过刺激活化Th2细胞而分泌IL-4、IL-6等白細胞介素及肿瘤坏死超家族的B细胞活化因子（BAFF）等细胞因子，诱导黏膜下固有层淋巴组织中的变应原特异性B细胞增殖分化成浆细胞，从而产生IgE等抗体参与皮肤超敏反应，这可能是皮损加重的诱因之一。银屑病患者血清中非特异性炎症标记物（包括触珠蛋白、C反应蛋白和P选择素）和促炎症细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ和TNF-α）水平升高[19]。
　　通过上述研究，三者均可作为评价疾病活动度的免疫学指标。可见检测关节病变及皮损的生物标志物有部分是重叠的。目前生物制剂已经越来越广泛地应用于临床免疫性疾病的治疗，通过生物制剂来同时治疗反复顽固的PsA患者皮损及关节损害症状，并取得良好的疗效;采取检测患者过敏原并远离变应原及脱敏治疗，或应用药物及免疫新疗法来控制Ⅰ型超敏反应的发生，继而控制PsA患者病情进展，也是一条治疗新思路。
　　IgE检测方便、快捷，是实验室常见的检验项目，同时细胞因子检验还未得到广泛普及，并且价格相对昂贵，考虑患者经济情况及意向，目前细胞因子的检测较少，这就限制了患者的病情评估、疾病控制和下一步的治疗。所以IgE作为一种提示性指标可作为PsA病情发展及治疗后评估的一项辅助检查。但由于本研究样本量少，而且易受到临床环境的限制及干扰，所以仍需大样本的采集和更多专业的科研人员进行实验室研究，这将会对临床的治疗和诊断提供更准确的参考价值。
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　　（收稿日期：2019-10-08）
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