恩替卡韦与富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床效果

来源:用户上传      作者:

　　 【摘要】 目的：探讨乙型肝炎肝硬化代偿期患者采用恩替卡韦（ETV）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）抗病毒治疗的临床效果。方法：选取笔者所在医院2015年6月-2017年5月收治的乙型肝炎肝硬化代偿期患者220例作为研究对象，采用随机分组法分为ETV组和TDF组，每组110例，分别采用ETV及TDF治疗。治疗24、48、72、96周后，观察两组乙肝病毒载量（HBV-DNA）低于检测下限率、谷丙转氨酶（ALT）复常率、总胆红素（TBIL）复常率、e抗原（HBeAg）转阴率及肝脏硬度（E）。结果：治疗48、72、96周后，ETV组HBV-DNA低于检测下限率、TBIL复常率均高于TDF组，ALT复常率均低于TDF组，但比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗72、96周后，ETV组HBeAg转阴率均低于TDF组，E均高于TDF组，差异均有统计学意义（P<0.05）。随访96周，两组均未出现肝硬化失代偿期及肝癌患者，且无耐药现象。结论：乙型肝炎肝硬化代偿期患者长期使用ETV、TDF治疗是安全的，ETV较TDF起效快，但TDF更能提高HBeAg转阴率，降低肝脏硬度，更具有优势。
　　 【关键词】 乙型肝炎肝硬化代偿期 恩替卡韦 富马酸替诺福韦二吡呋酯
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.005  文獻标识码 A  文章编号 1674-6805（2020）07-00-03
　　 Clinical Effects of Antiviral Therapy with Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Compensatory Stage of Hepatitis B Cirrhosis/LIU Huamei， ZHANG Xin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： -13
　　 [Abstract] Objective： To study the clinical effects of antiviral therapy with Entecavir （ETV） and Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis. Method： A total of 220 patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from June 2015 to May 2017 were selected as the study subjects. They were randomly divided into the ETV group and the TDF group， with 110 cases in each group， receiving ETV and TDF respectively. After 24， 48， 72 and 96 weeks of treatment， the viral load of hepatitis B （HBV-DNA） negative percentage， recurrence rate of alanine transaminase （ALT）， recurrence rate of total bilirubin （TBIL）， negative conversion rate of e antigen （HBeAg） and liver hardness （E） were observed between the two groups. Result： After 48， 72 and 96 weeks of treatment， HBV-DNA negative percentage and recurrence rate of TBIL in the ETV group were higher than those of the TDF group， and recurrence rate of ALT were lower than those of the TDF group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 72 and 96 weeks of treatment， negative conversion rate of HBeAg in the ETV group were lower than those of the TDF group， while E were higher than those of the TDF group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Followed up for 96 weeks， there were no patients with decompensated cirrhosis and liver cancer in both groups， and no drug resistance. Conclusion： Long-term use of ETV and TDF in patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis is safe， ETV has a faster effect than TDF， but TDF is more advantageous in improving negative conversion rate of HBeAg and reducing liver hardness. 　　 [Key words] Compensatory stage of hepatitis B cirrhosis Entecavir Tenofovir Disoproxil Fumarate
　　 First-author’s address： The Second Hospital of Longyan， Longyan 364000， China
　　 全世界约有2.4亿慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有65万人死于乙肝病毒（HBV）感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[1]。我国属于乙型肝炎高度流行区，现有慢性HBV感染者约9 300万人，其中慢性乙型肝炎患者2 000万人，占全世界的1/3，且多达60%的肝硬化是由HBV感染引起[1]。在人类与HBV抗击的几十年里，发现了两类抗病毒药物，包括干扰素和核苷（酸）类药物。核苷（酸）类药物因具有抑制病毒能力强、使用方便、不良反应较少等优点，得到了广大临床医生及患者的认可，包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替比夫定（LDT）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）等。因拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯的高耐药率，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[2]、AASLD[3]及《台湾共识声明》[4]中提出，推荐将ETV及TDF作为初治的CHB及乙型肝炎肝硬化（代偿期或失代偿期）患者的一线药物。另一类抗病毒药物为干扰素，由于价格、长期注射、患者依从性等问题限制了其在临床中的应用。目前，临床最常用的是核苷（酸）类药物，特别是肝硬化患者。ETV是一种作用迅速、抑制HBV活性强、具有高耐药基因屏障及安全性良好的抗病毒药物[5]。TDF因零耐药率、母婴阻断中的安全性和治疗费用低而得到越来越多临床医师及患者的认可[6]。研究表明，替诺福韦较恩替卡韦具有更强的药效，且乙肝病毒对替诺福韦产生的耐药性也比较低，具有更高的安全性[7]。本研究旨在探讨乙型肝炎肝硬化代偿期患者使用ETV、TDF抗病毒治疗的效果及安全性，详细内容如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 选取笔者所在医院2015年6月-2017年5月收治的乙型肝炎肝硬化代偿期患者220例作为研究对象。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中肝硬化的诊断标准;肝硬化由乙型肝炎病毒所致。采用随机分组法分为ETV组和TDF组，每组110例。随访TDF组失联7例，ETV组失联6例，最终分别纳入103、104例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　1.2 方法
　　 ETV组采用恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团生产，产品批号：150426201），0.5 mg/次，睡前（餐后至少2 h）服用。TDF组采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片（韦瑞德公司，产品批号：15045049），300 mg/次，晚餐后服用。两组共观察96周。
　　1.3 观察指标及评价标准
　　 治疗24、48、72、96周后，观察两组乙肝病毒载量（HBV-DNA）低于检测下限率、谷丙转氨酶（ALT）复常率、总胆红素（TBIL）复常率、e抗原（HBeAg）转阴率及肝脏硬度（E）。HBV-DNA<500 IU/ml为低于检测下限。ALT<40 IU/L为复常。TBIL<21 μmol/L为复常。
　　1.4 统计学处理
　　 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组随访情况
　　 ETV组肌酸激酶稍升高10例，嘱其注意休息后指标显著下降，未停药。TDF组血磷稍低2例，血钙、肌酐、尿素氮水平未见异常，给予补磷后恢复正常，未见明显毒副作用。随访96周，两组均未出现肝硬化失代偿期及肝癌患者，且无耐药现象。
　　2.2 两组治疗24、48、72、96周后HBV-DNA低于检测下限率、ALT复常率、TBIL复常率、HBeAg转阴率及E比较
　　 治療48、72、96周后，ETV组HBV-DNA低于检测下限率、TBIL复常率均高于TDF组，ALT复常率均低于TDF组，但比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗72、96周后，ETV组HBeAg转阴率均低于TDF组，E均高于TDF组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　3 讨论
　　 肝硬化的病理组织学特征包括因肝细胞弥漫性变性坏死继而出现的弥漫性纤维化、小叶结构破坏致假小叶形成及再生结节、肝脏变形变硬，属慢性进行性疾病[8]。目前，在我国引起肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，以乙型肝炎最为常见。由乙型肝炎发展至肝硬化的时间长短不一，短则数月，长则数十年。无论乙型肝炎肝硬化患者体内ALT和HBeAg处于何种情况，均建议积极采取长期抗乙肝病毒治疗[2]。抗乙肝病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌的进程，减少相关并发症，从而改善患者生活质量，并延长生存时间。对于初治乙型肝炎肝硬化代偿期患者推荐首选ETV或TDF治疗。研究表明，恩替卡韦与替诺福韦抗病毒治疗能够有效降低患者肝硬化程度[9]。
　　 抗病毒药物需长期服用，应随时关注患者是否出现耐药及不良反应等问题。国外研究表明，经ETV治疗的CHB患者5年耐药率为1.2%，而TDF治疗的CHB患者5年耐药率为0[10-11]。TDF是替诺福韦经转换形成的无环核苷类似物，可在细胞内被磷酸激酶活化为替诺福韦二磷酸，竞争性结合HBV-DNA反转录酶，从而起到终止HBV-DNA链延长和抑制病毒复制的作用，改善肝组织炎性坏死和肝纤维化[12-13]。尹丹萍等[14]研究提出，口服恩替卡韦后肾小球滤过率明显降低，提示可能对肾功能造成不良影响。本研究对乙型肝炎肝硬化代偿期患者采用ETV或TDF治疗，随访96周发现，两组均未出现耐药现象及严重不良反应，说明患者耐受性较好。治疗24周后，ETV组HBV-DNA低于检测下限率、ALT复常率、TBIL复常率均稍高于TDF组，提示ETV起效更迅速。随着治疗时间的延长，两组HBV-DNA低于检测下限率、ALT复常率、TBIL复常率均呈逐渐升高的趋势，且治疗48、72、96周后，ETV组HBV-DNA低于检测下限率、TBIL复常率均稍高于TDF组，ALT复常率均稍低于TDF组，差异均无统计学意义（P>0.05），提示两种药物均可改善肝细胞炎性坏死情况，并能长期抑制病毒复制。治疗72、96周后，ETV组HBeAg转阴率均低于TDF组，E均高于TDF组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示随着治疗时间的延长，TDF在提高HBeAg转阴率及改善肝纤维化方面更有优势。高沿航[15]在关于韩国的一项队列研究中提到，虽然TDF和EVT均有改善炎症反应的作用，但TDF的改善效果更为明显。研究表明，慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎肝硬化患者经替诺福韦酯治疗后，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平均有不同程度下降，而补体C3、C4水平均有不同程度升高，表明替诺福韦酯抗病毒治疗有助于患者体液免疫功能的恢复[16-17]。 　　 综上所述，长期使用ETV、TDF是安全的，且ETV起效更迅速，但TDF在提高HBeAg转阴率及改善肝纤维化方面更有优势。希望本次研究能给肝病科医师选择抗病毒药物提供帮助。此次研究仍存在一些缺点，因抗病毒治疗是个长期的过程，本研究仅随访96周，相关数据可能出现偏差。同时，因未行肝穿病理学检查，无法真正了解纤维化的改善情况。
　　参考文献
　　[1]申恩华，王茉莉，王立红，等.恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化抗病毒效果[J].中国医药导报，2018，15（28）：70-73.
　　[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J/OL].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2015，9（5）：570-589.
　　[3] Terrault N A，Lok A S，McMahon B J，et al.AASLD 2018 hepatitis B guidnce[J].Hepatology，2018，67（4）：1560-1599.
　　[4] Chien R N，Kao J H，Peng C Y.Taiwan consensus statement on the management of chronic hepatitis B[J].Journal of the Formosan Medical Association，2019，118（Pt1）：7-38.
　　[5] Chan H L，Thompson A，Martinot-Peignoux M，et al.Hepatitis B surface antigen quantification：why and how to use it in 2011-a core group report [J].
　　Journal of Hepatology，2011，55（5）：1121-1131.
　　[6] Grossi G，Viganò M，Loglio A，et al.Hepatitis B virus long-term impact of antiviral therapy nucleotside analogues（NUCs）[J].Liver International，2017，37（Suppl 1）：45-51.
　　[7]陳长洋，林志群，李小瑜.替诺福韦酯和恩替卡韦治疗乙型肝炎的效果和用药成本比较[J].中国药房，2018，21（3）：397-400.
　　[8]周伯平，崇雨田.病毒性肝炎[M].北京：人民卫生出版社，2011：682.
　　[9]刘密霞，孔鹏北，王文娟，等.替诺福韦酯与恩替卡韦治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效比较[J].临床合理用药杂志，2018，11（17）：46-47.
　　[10] Keskin O，Ormeci A C，Baran B，et al.Efficacy of Tenofovir in Adefovir-experienced patients compared with treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B[J].Antiviral Therapy，2014，19（6）：543-550.
　　[11] Pol S，Lampertico P.First-line treatment of chronic hepatitis B with entecavir or tenofovir in “real-life” settings：from clinical trials to clinical practice[J].Journal of Viral Hepatitis，2012，19（6）：377-386.
　　[12]李忠斌，邵清，李梵，等.替诺福韦酯单独与联合恩替卡韦挽救治疗恩替卡韦治疗拉米夫定经治慢性乙型肝炎失败患者疗效比较[J].肝脏，2016，21（3）：165-167，208.
　　[13]汪梦.替诺福韦酯与拉米夫定治疗慢性乙肝疗效与安全性比较[J].当代医学，2018，24（7）：107-109.
　　[14]尹丹萍，陈春明.替诺福韦酯与恩替卡韦对慢性乙型肝炎初治疗患者的疗效[J/OL].中华消化病与影像杂志：电子版，2018，8（1）：15-18.
　　[15]高沿航.恩替卡韦与替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险：一项韩国全国性队列研究[J].临床肝胆病杂志，2018，34（12）：2664.
　　[16]王方，王妮娜，魏嘉，等.替诺福韦酯经治慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者血清免疫球蛋白和补体水平的变化[J/OL].中国肝脏病杂志：电子版，2018，10（4）：96-100.
　　[17]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效观察[J].中华肝脏病杂志，2016，24（4）：307-309.
　　（收稿日期：2019-11-13） （本文编辑：李盈）
　　①龙岩市第二医院 福建 龙岩 364000
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15183127.htm