原发性肝癌TACE术后复发进展的探究

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　　 【摘要】 原发性肝癌早期缺乏临床表现，确诊时多处于中晚期，臨床治疗手段包括手术、肝动脉化疗栓塞术、射频消融术、微波消融术、放射性粒子植入术等等，但术后易复发转移，生存期短，生存质量差。为探究肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）术后复发进展的影响因素，笔者从术式、血流动力学、血管生成、免疫、上皮间充质化等方面做一综述。
　　 【关键词】 原发性肝癌 TACE 复发 作用机制
　　 [Abstract] The early stage of primary liver cancer lacks clinical manifestations. Most of the cases are diagnosed at mid-to-late stage. Clinical treatments include surgery， transcatheter arterial chemoembolization， radiofrequency ablation， microwave ablation， radioactive seed implantation， etc.， but postoperative recurrence and metastasis The survival time is short and the quality of life is poor. In order to explore the influencing factors of postoperative recurrence of transarterial chemoembolization （TACE）， the authors reviewed the aspects of surgery， hemodynamics， angiogenesis， immunity， and epithelial mesenchylysis.
　　 [Key words] Primary liver cancer TACE Recurrence Mechanism of action
　　 First-author’s address： He’nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.040
　　 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞，是世界范围内常见的难治性恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），其具有高发病率、高致死率、早期难以发现，确诊时大多处于中晚期难以使用有效手段治愈的特点。在我国，肝癌的发病率、致死率分别居恶性肿瘤第4位、第3位，且有不断上升趋势[1]。早期肝癌肿瘤局限，肝硬化较轻，可行手术切除，但由于大多数患者确诊时已处于进展期，多伴有黄疸、腹水、下肢水肿、远处转移等不适于手术，且术后易复发，累计2年复发率约占52.5%[2]。针对不能手术切除的中晚期肝癌患者，介入治疗因其具有微创、疼痛轻、损伤小、安全简单、成本不高等特点[3]，是首选治疗方法，而肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是介入治疗中最常使用的治疗手段之一。
　　1 TACE的作用机制和发展
　　 肝癌介入栓塞治疗的机制原理基于肝脏及肝癌血供的特点：肝脏具有双重血供，正常肝脏肝动脉供血约占1/4而门静脉供血约占3/4，而肝癌中肝动脉供血约占90%，门静脉供血极少。肝动脉化疗栓塞是利用肝癌血供的特点，选择性地阻断肝癌血供，致使肝癌细胞缺血缺氧坏死，同时化疗药物能提高肿瘤组织局部药物浓度，并以缓释或控释原理延长药物作用时间，相对于全身化疗，具有疗效高、持续时间长，整体副作用低等优势[4]。但TACE亦有不足，肿瘤大小和数目、包膜的有无、门脉癌栓的形成以及TACE后残癌的留存等，均会影响肝癌的预后，促进肝癌的复发和转移[5]。肝脏血供的变化，癌周组织微环境的改变，栓塞对正常肝组织的损伤等，最终导致肝癌的复发和转移，正常肝功能储备衰竭，病人预后差，晚期生存质量差。笔者从以下几个方面探讨TACE后易复发的几个因素。
　　2 TACE技术与复发的关系
　　 TACE是将导管插至靶向肝固有动脉，尤其是通过微导管超选择插管可实现亚段的精准栓塞，精确提高肿瘤周边化疗药物浓度及最大程度地使目标癌细胞缺血、缺氧以杀死癌细胞，并降低对正常肝组织的损伤[6-7]。梁忠喜等对比术后精准序灌组与常规治疗组，精准序灌组1、2、3年复发率分别为15.0%、22.5%、25.0%，常规治疗组分别为35%、45%、47.5%，精准序灌组复发率更低，这在于采用超微导管的精准序灌介入治疗可避免血管损伤，到达肿瘤血管造成更高的药物浓度和更高的栓塞效果，且能避开对正常肝组织的损伤[8]。动脉栓塞疗法中广泛应用的栓塞剂有碘化油乳剂、吸收性明胶海绵、弹簧栓子、药物微球等，栓塞剂的不同亦会影响TACE的疗效。杨占辉通过回顾性分析比较微球与碘油栓塞治疗大肝癌的疗效，海藻酸钠微球比碘油栓塞具有肿瘤完全坏死率高、肿瘤栓塞完全率高、中远期生存率高，术后12个月新发肝外转移率分别为40%和24%，这是由于相比于碘油的易被冲刷、沉积不足、不易流向微小动脉，海藻酸钠微球可供选择直径大小多，易到达末梢微小动脉且不易代谢掉，能长期阻断供应的肿瘤动脉，防止侧支循环的形成，进而抑制肿瘤的复发和转移[9]。王金良对2013-2016年106例接受cTACE、DEM-TACE和DSM-TACE肝癌患者进行病例对照研究，结果显示：24个月三组出现肿瘤进展分别为72.09%、45.71%、53.57%，DEM-TACE组和DSM-TACE组均比cTACE组肿瘤进展时间延长，这可能是微球能将更高浓度化疗药物达到病变组织，并停留更长时间[10]。化疗药物方面主要是蒽环类和铂类化疗药物，包括吡柔比星、表柔比星、阿霉素、顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶等[11]。介入化疗用药应遵循肿瘤高敏感性、有针对选择性、首选浓度依赖性的原则，并在临床中多联合应用以突出协同作用、提高疗效并降低耐受性、毒性[12]。多种化疗药物疗效差异多有争议，宋磊[13]对107例患者的回顾性病例对照研究显示CPT-11的无进展生存期显著优于阿霉素组及吉西他滨组（生存期分别为11.4、8.2、9.5个月）。许科英[14]通过不同的化疗药物对肝癌细胞体外实验，得出羟基喜树碱治疗有效率最高，其次是盖诺，最后是阿霉素（90.7%、78.2%、59.3%）。 　　3 TACE后血流动力学改变与复发的关系
　　 TACE后血流动力学发生改变，栓塞可使血流阻断或减少，进而使动脉远端与近端的压力差增加，促成侧支供血形成及潜在交通支开放，致使肝癌栓塞不全，残癌的复发和转移。侧支供血尤其是肝外侧支供血，给TACE治疗效果大打折扣，且随着TACE次数的增加肝癌患者的预后较差[15]。吕江分析350例原发性肝癌患者中发生肝外侧支血供73例，经1次介入治疗，肝外侧支血供动脉的发现率为6.86%，经多次介入治疗其发现率为14.00%，随着介入治疗次数的增多，肝外侧支血供动脉的发现率升高，差异有统计学意义（P<0.05）[16]。TACE次数的增加可对肿瘤供血动脉造成一定损伤，进而使供血动脉主干发生狭窄或闭塞，尤其是肝动脉一级分支，促使侧支血供的形成[17]。李志[18]分析368例肝癌患者，发现有17例患者出现了肝动脉狭窄闭塞，主要由操作不当和重复导管化疗导致，进而促成肝外侧支血管的形成，包括胃左动脉血管和右膈下动脉血管，此外胃十二指肠动脉、胰十二指肠下动脉以及肠系膜上动脉均参与了肝外侧支血管的形成。
　　 此外，肝动脉血流在进入肝窦之前通过各种潜在的交通支路与门静脉想通，TACE使相应肝动脉压力增加，迫使部分动静脉交通支扩大开放，残存的癌细胞通过终末小动脉和终末前小动脉水平与门静脉的交通支溢入门静脉小分支，导致门脉癌栓的形成。门脉癌栓形成后会伴随着涡流的产生，易将门静脉上的癌栓冲刷脱落，脱落的癌细胞随血流种植在肝内正常组织，导致肿瘤的复发和转移。有部分患者TACE的疗效不佳，原因之一是肝癌的双重供血特征，越靠近肿瘤的边缘，门静脉参与供血的比例越大，周凡等[19]通过mate分析国内外关于原发性肝癌合并门静脉癌栓应用TACE联合125I放射性粒子植入门静脉治疗与单纯TACE治疗的随机对照试验，得出（1）TACE联合125I粒子植入组治疗肿瘤病灶及PVTT有效率、控制率高于单纯TACE组，差异均有统计学意义（P<0.05）;（2）TACE联合125I粒子植入组0.5、1、2年生存率优于单纯TACE组，差异均有统计学意义（P<0.05）。故TACE联合门静脉栓塞治疗原发性肝癌，相对单纯TACE治疗，能明显提高患者的疗效，延长患者的存活时间，并在一定程度上增加了患者接受扩大根治术的机会。
　　4 TACE后血管的生成
　　 TACE通过栓塞目标肝动脉，造成缺血缺氧状态使癌细胞死亡，但残癌及其周围组织相应的会调节血管生成因子的表达促使新生血管的生成，导致肝癌的复发及转移。缺氧反应诱发缺氧诱导因子（HIF-1）的表达，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成的异源二聚体，而HIF-1α作为关键转录激活因子与调节肿瘤细胞适应低氧密切相关。增加HIF-1的表达导致VEGF表达增加，进而调节肿瘤血管新生，另外HIF-1α能调控基质金属蛋白酶（MMP）的表达，降解细胞外基质。这些一系列的反应促使了复发和转移。新的研究表明TACE对HCC的化学治疗损伤也会促进肿瘤血管生成。Dong等[20]证明TACE对HCC的化学损伤通过生长分化因子15（GDF15）的释放促进肿瘤血管生成。GDF15是细胞应激相关的在各种条件下生产的蛋白质。在相关研究中，GDF15在HCV感染相关HCC细胞中显著上调，并联合多基因的表达通过EGFR-ERK信号促进血管生成[21]。Wang等[22]通过转染含GDF15的载体于人肝癌细胞系HepG2中，发现GDF15的高表达可上调Z-Cadherin，Vimentin和Twist1的蛋白表达，并下调E-Cadherin下调，进而诱导迁移，侵袭和血管生成。
　　5 TACE后免疫逃逸的影响
　　 HCC的发生多有长期慢性炎症基础，大多患有乙肝、丙肝等病毒的感染，酒精损伤，肥胖等基础病，在这些因素的作用下，肝脏产生应激反应，致使活性氧等自由基的积累，损伤肝细胞，促使炎症细胞的募集和活化，最终使细胞凋不断亡、坏死。在危险因素的长期反复影响下，免疫系统不断被活化，肝组织不断坏死、增生，在这个过程中，基因发生突变，产生癌细胞，同时肝组织的免疫功能不断抑制，防止过度活化损伤正常肝细胞。故TACE后残癌可利用免疫抑制逃逸，最终复发和转移。白细胞介素-27（IL27）是IL6 / IL12家族的I型細胞因子，主要由活化的巨噬细胞和树突细胞分泌。Rolvering等[23]显示IL27在不同组织来源的癌细胞系中诱导STAT因子磷酸化。IL27导致STAT1磷酸化并在微阵列分析中重现IFN-γ样反应，其中涉及抗病毒防御，抗原呈递和免疫抑制的基因的上调。与IFN-α一样，IL27导致TAP2和MHC-I蛋白的上调，这些蛋白介导增加的肿瘤免疫清除率。然而，这两种细胞因子也上调了PD-L1（CD274）和IDO-1等蛋白质，这些蛋白质与癌症的免疫相关。在治疗上，IL27的抗肿瘤作用（例如通过增加的抗原呈递介导）可能通过将IL27与对抗PD-L1或/和IL6-趋异因子的阻断抗体结合而增加，从而通过调节免疫来促使肝癌细胞的死亡。
　　6 TACE后微小RNA的异常表达
　　 微小RNA（microRNA，miRNA）是一类内源性单链非编码小分子RNA，具有靶向降解mRNA或抑制mRNA表达，从而沉默基因的作用。据多种研究报道，在肝癌细胞中有多种miRNA的异常表达与肝癌的增殖、侵袭、转移有密切关系。Kim等[24]对198例HCC患者TACE的耐受性及预后与miRNA组合（miRNA-21，-26a和-29a-3p）的相关性进行分析，118例出现TACE耐受性的患者的血清中miRNA-21、miRNA-26a高表达，而miRNA-29a-3p是低表达，这些TACE耐受性患者多出现新病灶、血管侵犯增加、肝外扩散、预后差，故可利用该miRNA组合预测TACE后的耐受性。Lu等[25]回顾性分析411例HCC术后联合TACE的预后，抑制microRNA-1268a的表达可增强阿霉素诱导癌细胞死亡，故可通过降低microRNA-1268a的表达增强TACE的作用。Cui等[26]对125例HCC患者TACE前后30 d血清mir-335进行测定，发现较低水平mir-335的患者有更高的AFP表达，更多的血管侵入，肝硬化和更大的肿瘤大小，更易复发转移，预后差。多种研究表明miRNA分为抑制HCC发生发展的miRNA和促进miRNA发生发展的miRNA，并通过调控HBV、HCV、EMT、肿瘤转移及HCC干细胞来影响肝癌的发生发展[27]。 　　7 TACE后上皮间充质化的发生
　　 上皮间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞在特定条件下转化为具有间质表型的细胞的过程，从而获得迁移、侵袭的能力，是多种恶性肿瘤发生、发展、复发、转移的重要原因之一。据报道，TACE造成的缺氧环境诱导HIF-1α的表达，进而促进EMT的发生，是TACE术后复发转移的重要机制之一。Huang等[28]对112例HCC患者肿瘤标本研究分析，发现TACE手术后患者HCC组织中HIF-1α的蛋白水平显著高于未接受TACE手术的HCC患者的正常肝组织和癌组织，并通过建立由CoCl2处理诱导的体外缺氧细胞模型，发现HIF-1α与Snail和Vimentin表达呈正相关，而与E-cadherin表达呈负相关，表明HIF-1α表达可能促进癌细胞EMT，调节细胞运动和迁移，从而影响TACE手术后HCC患者的复发转移。TACE中化疗药物未能彻底杀死的肝癌细胞产生耐药性并表现出更高的上皮间质化水平。Buschauer等[29]通过模拟体外TACE环境，发现阿霉素处理后存活的HCC细胞中EMT标记物SNAIL的表达增加和间充质细胞形态的形态学变化，这可能与TACE期间施用阿霉素后存活的HCC细胞中促进更恶性的表型有关。
　　8 TACE后自噬的异常
　　 自噬是机体维持内环境稳定，实现新陈代谢的重要过程。自噬的异常在肿瘤中可见，有研究表明TACE造成的缺氧与自噬的异常相关，可使肿瘤细胞逃避凋亡，促进肝癌的复发转移。Fu等[30]研究发现，通过模拟TACE中化疗药奥沙利铂在体内外与肿瘤巨噬细胞共培养后发现肿瘤细胞对奥沙利铂的抵抗性增强，而在用来干扰HCC细胞中的自噬的ATG5 siRNA转染的HCC细胞中可观察到奥沙利铂细胞毒性增强，表明巨噬细胞诱导的化疗抵抗影响TACE的效果及预后。Savic等[31]研究了TAE期间自噬在HCC中的作用，缺氧诱导自噬相关基因在异位条件下孵育的HCC细胞中特别上调，使用氯喹和Lys05作为自噬抑制剂证实了缺氧中的自噬依赖性。在缺氧条件下，当自噬相关基因的表达上调时，氯喹的施用导致显著的细胞死亡并增加自噬中介的积累（例如，p62，LC3），且与常氧培养的细胞相比，缺氧条件下与氯喹一起培养的细胞的可培养细胞部分减少1.6倍至3.5倍。
　　9 TACE后肠道微环境的影响。
　　 肝脏中四分之三的血供来自肠道的回流血，其中包含有肠道中的细菌产物、环境毒素和食物抗原等。肠道微环境的破坏会导致微生物的比例失衡，肠道中的微生物代谢产物包括一些内毒素如 LPS 等会随着血液流通从门静脉进入肝脏，打破肝脏的免疫耐受，引发炎症反应[32]。肝癌患者多有HBV或HCV感染基础，致使肝脏长期处于炎症反应状态，并激活或抑制多种通路，促进肝癌的发展。TACE术后多有肿瘤供血血管栓塞不完全、己栓塞的血管部分再通、肿瘤部分由门脉供血、侧支循环形成及潜在的交通支开放等[17]，导致带有微生物代谢物质的血流汇聚于残癌，加剧了炎症反应，促使了TACE后的复发转移。
　　 由于栓塞技术、材料的多样性、肿瘤血供的复杂性、肿瘤血管的再生、免疫逃逸、自噬的异常、肠道微环境的改变等，使肝癌TACE的疗效有很大的差异性。因此，一方面加强肝癌介入治疗的规范，另一方面要明确栓塞后肝癌生理病理变化，加强对肝癌复发转移分子机制的研究，从而为病人提供合理的选择，为科学的治疗方案设计提供依据，这是目前肝癌介入治疗深入研究的关键。
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　　（收稿日期：2019-04-12） （本文编辑：周亚杰）
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