沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦治疗心力衰竭的对比研究

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　　[摘要] 目的 對比沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的临床效果。 方法 选取2018年7～12月我院收治的60例慢性心力衰竭（CHF）患者，首先经过厄贝沙坦、沙库巴曲缬沙坦单盲导入期后，进入双盲导入期：1：1随机分配，30例继续接受沙库巴曲缬沙坦为A组，30例用厄贝沙坦治疗为B组，随访6个月。对比分析两组患者治疗前后血浆末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、血清肌钙蛋白（cTnT）变化，计算对比治疗后的有效率、6个月再住院率、心源性死亡率、高血钾症发病率。 结果 两组患者治疗前LVEF、NT-proBNP的数值无明显差异（P>0.05），治疗后，A组患者NT-proBNP明显小于B组，A组患者LVEF明显高于B组，差异均具有统计学意义（P<0.05）;A组患者总有效率83.33%明显高于B组60.00%，A组再住院率6.67%明显低于B组30.00%，差异均具有统计学意义（P<0.05），A组和B组治疗前后的LVEDD、cTnT数值、心源性死亡率、高血钾率均无明显差异（P>0.05）。 结论 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭效果优于厄贝沙坦，能起到改善心脏结构和功能的作用，能降低患者再入院率、减少治疗费用，值得临床推广。
　　[关键词] 缬沙坦合剂;血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂;心力衰竭;利钠肽
　　[中图分类号] R541.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）36-0044-04
　　A comparative study of sacubitril valsartan and irbesartan in the treatment of heart failure
　　YANG Zhaorui   LIU Fang   SONG Minqing
　　Department of Cardiovascular Medicine， Yichun People's Hospital in Jiangxi Province， Yichun   336000， China
　　[Abstract] Objective To compare the clinical effects of sacubitril valsartan and irbesartan in the treatment of chronic heart failure. Methods 60 patients with chronic heart failure（CHF） admitted to our hospital from July to December 2018 were selected. After the single-blind lead-in period of irbesartan and sacubitril valsartan， the patients enrolled in the double-blind lead-in period， and were randomly assigned to group A and group B in a 1：1 ratio. 30 patients in group A continued to receive sacubitril valsartan， and 30 patients in group B were treated with irbesartan. Both groups were followed up for 6 months. The changes of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）， left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）， left ventricular ejection fraction（LVEF） and serum cardiac troponin T（cTnT） before and after treatment of patients in the two groups were compared. The effective rate after treatment， 6-month readmission rate， cardiogenic mortality and incidence of hyperkalemiawere calculated and compared. Results There were no significant differences in the values of LVEF and NT-proBNP before treatment between the two groups（P>0.05）. After treatment， the NT-proBNP of patients in group A was significantly lower than that of patients in group B， and the LVEF of patients in group A was significantly higher than that of patients in group B. The differences were statistically significant（P<0.05）. The total effective rate of group A was 83.33%， which was significantly higher than that of group B（60.00%）. The readmission rate of group A was 6.67%， which was obviously lower than that of group B（30.00%） with statistically significant difference（P<0.05）. There were no significant differences in LVEDD， cTnT values， cardiogenic mortality and incidence of hyperkalemia before and after treatment in group A and group B（P>0.05）. Conclusion Sacubitril valsartan is better than irbesartan in the treatment of heart failure， which can improve the structure and function of the heart， decrease the readmission rate and reduce the cost of treatment. Therefore， it is worthy of clinical promotion. 　　[Key words] Valsartan mixture; Angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker; Heart failure; Natriuretic peptide
　　慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是机体在炎症、心肌病、血流动力改变等诱因下发生的心肌不可逆损伤，症状包括乏力、呼吸困难等，治疗CHF的主要措施已经从逐渐强心利尿的短期对症治疗转化为病因治疗如抑制神经-内分泌系统达到长期控制，临床常使用缬沙坦、厄贝沙坦等血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂类药物降低致死率和防止心肌重塑[1]。沙库巴曲缬沙坦是一种新型合剂，在缬沙坦的基础上添加脑啡肽酶（neprilysin，NEPI）抑制剂，能舒张血管、排钠利尿和改善心血管重构，NEPI与利钠肽降解有关，其活性受抑制可能影响利钠肽水平，虽然既往研究中表明该药收到了一定的疗效[2]，但常规剂量无统一规定且与单一药物应用比较研究较少，本文对比沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦治疗CHF的临床效果，具体报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2018年7～12月我院收治的60例慢性心力衰竭（CHF）患者，全部接续经过厄贝沙坦单盲导入期、洗脱期、沙库巴曲缬沙坦单盲导入期后，再次洗脱后，进入双盲期，1：1随机分为两组，每组30例，一组继续接受沙库巴曲缬沙坦治疗为A组，另一组仅接受厄贝沙坦治疗为B组。
　　其中A组男13例，女17例，年龄20～80岁，平均（41.23±7.43）岁;B组男15例，女15例，年龄20～80岁，平均（42.01±7.19）岁。纳入标准：（1）病史大于半年，年龄≥18岁，≤85岁;（2）符合CHF诊断标准[3];（3）纽约心功能分级属于Ⅱ～Ⅳ级;（4）左心室射血分数（LVEF）≤35%;（5）血浆末端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥600 pg/mL，既往1年内因CHF住院者NT-proBNP≥400 pg/mL。排除标准[4]：（1）症状性低血压：随机化时测量收缩压<95 mmHg，筛选时测量收缩压<100 mmHg;（2）筛选或随机化时，eGFR（估算肾小球滤过率）<30 mL/（min·1.73 m2）或eGFR降低35%以上;（3）机械阻塞性心脏病：如肥厚梗阻型、严重影响心室充盈或泵血的原发性心脏瓣膜病;（4）既往病史存在对ARB或ACEI类药物无法耐受的不良反应或血管性水肿;（5）近半年内有持续性心室心动过速或心室颤动等恶性心律失常發生。所有患者的一般资料无明显统计学差异（P>0.05），所有患者均签署知情同意书，且该实验通过医院伦理委员会批准。
　　1.2 方法
　　首先进入厄贝沙坦单盲导入期：给予所有患者厄贝沙坦（国药准字H20100164;扬子江药业集团北京海燕药业有限公司;规格：75 mg×12 s）治疗，初始剂量每天75 mg，1天1次，在患者耐受范围内加量，在2周内达到每天150 mg。进入沙库巴曲缬沙坦单盲导入期：经过24 h洗脱期，开始对患者使用沙库巴曲缬沙坦（注册证号H20170344;Novartis Pharma Stein AG，规格：50 mg×28片），初始剂量每次50 mg，1天2次，在患者耐受范围内加量，在4周内达到每天200 mg。最后进入双盲期：经过24 h洗脱期后，1：1随机分配为两组，每组30例，一组继续接受沙库巴曲缬沙坦治疗为A组，另一组仅接受厄贝沙坦治疗为B组。
　　 双盲导入期后，A组继续接受沙库巴曲缬沙坦治疗，每日200 mg，连续服用3个月，B组接受厄贝沙坦治疗，每日150 mg，连续服用3个月，同时进行常规抗心力衰竭治疗，如血管扩张剂、利尿剂、洋地黄等，随访6个月。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 临床疗效  无效：NYHA分级没发生变化或分级降低，临床症状基本无变化或恶化;有效：NYHA分级提升，仍未提升至Ⅰ级，临床症状有所改善;显效：NYHA分级提升2级或提升至Ⅰ级，临床症状基本控制[5]。总有效率=（有效+显效）/总例数×100%。
　　1.3.2 心脏功能和结构  采用多普勒超声仪（厂家：GE公司;型号：LOGIQ7-PRO），设置频率2～3.5 MHz，对患者进行超声心动图检查，对比两组患者治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）。
　　入院后尽快采集所有患者静脉血，离心后得到血浆，使用瑞莱公司（中国）的多功能免疫测定仪及配套NT-proBNP试剂盒，原理为发光双抗夹心免疫沉淀法，灵敏度为200 pg/mL（CV<10%），范围200～35000 pg/mL，测定治疗前后血浆末端B型利钠肽原（NT-proBNP）含量变化，对比两组患者治疗前后NT-proBNP变化。用AXSYM全自动免疫分析仪（美国雅培公司）和配套Trop-I试剂盒（100 test/盒）检测治疗前后cTnT变化，对比两组患者治疗前后血清肌钙蛋白（cTnT）变化。
　　1.3.3 再住院率和心源性死亡率  统计随访6个月后，患者再次住院的例数，计算6个月再住院率，并统计随访期间心源性死亡例数，计算心源性死亡率。
　　1.3.4 不良反应  对比两组患者治疗后高钾血症（血钾>5.5 mmol/L）的例数，并计算高钾血症发生率。
　　1.4 统计学方法
　　使用SPSS21.0软件进行统计学分析，计数资料以[n（%）]表示，用χ2表示，计量资料用（x±s）表示，用t检验，当P<0.05时为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者临床疗效比较
　　A组患者总有效率83.33%明显高于B组60.00%，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。 　　表1   两组患者临床疗效比较[n（%）]
　　2.2 两组患者LVEF、NT-proBNP、LVEDD、cTnT比较
　　两组患者治疗前LVEF、NT-proBNP无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，A组患者NT-proBNP明显小于B组，A组患者LVEF明显高于B组，差异均具有统计学意义（P<0.05），两组患者治疗前后LVEDD、cTnT相比，均无明显差异（P>0.05），见表2。
　　2.3 两组患者再住院率、心源性死亡率和高血钾率比较
　　A组再住院率6.67%明显低于B组30.00%，差异具有统计学意义（P<0.05），A组和B组的心源性死亡率和高血钾率无明显差异（P>0.05）。见表3。
　　表3   A组和B组再住院率和心源性死亡率比较[n（%）]
　　3 讨论
　　心功能在病理情况下逐渐失代偿后发展为CHF。CHF患者生理学改变多有心脏肥大、水钠潴留等[6]，预后不佳且病程长，心内科目前治疗心衰的主要原则是增强心肌收缩、降低心脏前后负荷[7]、保证有效的心脏氧气供应和血流供应。沙库巴曲缬沙坦是缬沙坦和沙库巴曲以钠盐制剂的形式组成的复合物[8]，沙库巴曲和缬沙坦都属于酶抑制剂，分别作用于脑啡肽酶、RAAS系统，具有促进钠排泄、防止心室重构、保护心肌、扩张血管的作用[9]。厄贝沙坦是一种常见的血管紧张素受体Ⅱ的抑制剂，和缬沙坦属于同类药物。既往研究对两种药物的临床效果比较较少，本研究从两种药物对心肝肾功能等入手对比分析用药效果。
　　NYHA是临床通用的一种心功能评价指标，在本研究中，A组患者总有效率83.33%明显高于B组60.00%，差异具有统计学意义（P<0.05），表明沙库巴曲缬沙坦能有效治疗心衰，缓解患者症状。在戴雯丽等[10]研究中纳入196例CHF患者，观察组用沙库巴曲缬沙坦治疗，对照组用雷米普利治疗，评价疗效方式与本研究中采用NYHA分级评估的方式一致，观察组总有效率82.7%高于对照组54.1%（P<0.05），表明缬沙坦与NEPI合剂治疗CHF比单用缬沙坦或雷米普利效果更好，合剂中两种药物都有抑制心肌重构、排钠利尿的作用，可能与其双重抑制作用比单药强有关[11]。
　　BNP是一种由心室肌合成并分泌的神经激素，扩张血管抑制RAAS系统，对心肌具有保护作用，心衰时分泌量明显增多，有研究表明其分泌量和心衰程度正相關[12]。A组患者NT-proBNP治疗后明显小于B组（P<0.05），提示沙库巴曲缬沙坦能保护血管内皮，纠正NO、ET的分泌失衡，并降低NT-proBNP水平，改善CHF患者的心脏功能[13]。NEPI能水解P物质、利钠肽、缓激肽、降钙素合成相关肽等血管活性内源性蛋白酶，NEPI被拮抗后，上述酶水平能在一定程度上升高，而缓激肽和P物质能保护心脏、降低心肌损伤，BNP具有舒张血管、排钠利尿的作用，可见拮抗NEPI对治疗CHF发挥有利作用。A组和B组治疗前后的LVEDD、cTnT数值均无明显差异（P>0.05），说明沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦在改善LVEDD、cTnT方面效果相当。
　　A组患者LVEF治疗后明显高于B组（P<0.05），超声心动图测量结果提示在沙库巴曲缬沙坦的作用下，心室储备功能也明显得到优化，明显改善了心脏向组织供血，可能与抗NEPI后起到逆转心室重构的作用有关。此外A组再住院率6.67%明显低于B组30.00%（P<0.05），A组和B组的心源性死亡率、高血钾率无明显差异（P>0.05），表明使用沙库巴曲缬沙坦治疗能避免患者再次住院，以及减少患者再次入院治疗的经济负担。既往研究表明[14]，与单用依那普利治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可降低心源性死亡率和不良反应发生率，在本研究中未体现，可能与纳入样本过少有关。有研究纳入60例患者[15]，发现使用缬沙坦治疗组和沙库巴曲缬沙坦治疗组肾功能指标变化均不大，不仅能改善心功能且对肾功能有一定保护作用，沙库巴曲缬沙坦作为新型合剂，安全性较好，2018年更新的CHF治疗指南中指出沙库巴曲缬沙坦可作为Ⅰ类推荐药物治疗CHF患者[16]。
　　沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭效果优于厄贝沙坦，能起到改善心脏结构和功能的作用，能降低患者再入院率，减少治疗费用，值得临床推广。
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　　（收稿日期：2019-09-05）
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